迄今为止,在我的临床工作生涯中仅遇到一例晚期肺癌病人未出现靶向药耐药。这个病人吃靶向药易瑞沙已经10年多,目前仍然在服用。2010年患者确诊时肺癌已出现骨转移和脑转移,基因检测提示19外显子突变,于是开始口服易瑞沙,期间骨转移灶、脑转移灶和肺部原发灶先后做了局部放疗。病人一直在服用易瑞沙赠药,定期复查,右肺高密度结节灶长期稳定不变。这个病人口服一种靶向药这么长时间,不得不说是奇迹。
很多人刚开始吃靶向药时就担心耐药的问题,的确,这是如今靶向治疗绕不开也很难解决的问题,研究者们只能不停继续找耐药原因和新的靶点,研究新的靶向药物,就像游戏中打怪兽一样,装备不停的升级换代。

靶向药为何会出现耐药?
靶向药耐药的机制比较复杂多样,目前尚未完全清楚。肿瘤细胞非常顽强也非常聪明,不会坐以待毙。肿瘤细胞增殖是通过各种信号通路的,当使用靶向药使它的一条增殖通路被阻断后,它会逐渐发展出其他的通路,并产生新的突变,继续快速生长,因此出现耐药现象。
此外,肿瘤组织并不是单细胞克隆,实际上它是一个混杂的细胞团,在这个细胞群体中,有些肿瘤细胞是带着这个靶点基因的,而有些肿瘤细胞是没有靶点基因的,靶向药物对于有靶点基因的细胞有明显的杀伤作用,可以让其死亡或凋亡,但是没有这些靶点基因的肿瘤细胞因为没有受到外界的抑制,就会生长起来,这个就是所谓的耐药的现象。通俗的讲,就是通过靶向药物把具有敏感基因的细胞杀死了,留下了不敏感的这些细胞群并逐渐生长。

靶向药耐药后怎么办?
几乎所有的靶向药最终都会出现耐药现象,只是因为癌细胞的异质性,加上个体差异,不同的病人出现耐药的时间存在差异,有的人可能几个月就出现耐药,有的人服用数年都还是有效的。

当出现耐药后,先确定是快速进展还是局部进展,如果局部进展,可以继续服用原来的靶向药,局部使用放疗或介入等方式控制病情。如果是快速进展,可以再次取材或者外周血进行再次基因检测,寻找再次突变的基因,针对新的靶点基因进行针对性的治疗。如果耐药后无敏感基因突变或找不到相应的靶向药,可以考虑其他治疗方式,比如化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗的联合。
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