放疗在胃癌中的作用：经典研究盘点

局部胃癌患者的唯一治愈性疗法是手术切除。然而，单纯手术后的生存结果仍然很差，尤其是淋巴结阳性的患者，5年生存率约为30%。因此，额外的围手术期治疗策略，如放疗和/或化疗已被探索用以改善患者生存结局。

 

早期研究确立了术后放疗在改善局部控制方面的作用，目前已有多种辅助治疗方案，但许多机构开始倾向于术前化疗，因为术后放疗存在挑战，尤其是患者的依从性不理想。因此，许多研究也在评估术前放疗的作用。本文总结了 那些为放疗在可切除胃癌中建立了地位的里程碑临床试验，并关注了术前放疗的可能性。

 

INT0116试验

INT0116是在1991-1998年间进行的一项多中心3期试验。完全切除的胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者，随机接受单纯手术或手术后放化疗[氟尿嘧啶(5-FU) +亚叶酸钙(LV)，放疗剂量45 Gy，分25次]。

 

中位随访期为5年，接受化放疗的患者的OS达到了36个月，而单纯手术的患者OS为27个月。放化疗组的无复发生存期优于单纯手术组(中位持续时间30 vs 19个月)。研究结论指出， 做过治愈性手术但复发风险高的胃癌和GEJ腺癌患者，建议术后进行化放疗。

 

该试验中的生存获益完全是由于局部控制的改善，而对远处转移没有影响。这些结果在发表后10多年一直站得住脚。然而，术后化放疗策略并没有被普遍采用，部分原因是INT0116队列的手术质量受到质疑，因为尽管建议是D2切除，但54%的人群都不到D1切除。

 

研究中的放疗采用简单的前后对穿野放疗(AP-PA)方案，现在被认为是一种过时的技术。三维适形和新型放疗技术，如调强放疗(IMRT)或容积弧形调强放射治疗技术(VMAT)，现在被认为是胃癌患者的标准放疗方法。

 

CALGB 80101试验

这是一项在2002-2009年间进行的多中心3期试验。完全切除的胃癌或GEJ腺癌患者随机接受5FU/LV或ECF（表阿霉素、顺铂和5FU）的辅助放化疗方案。主要终点为OS。

 

最终该研究共分析了546名患者：280人接受5FU/LV，266人接受ECF治疗。中位随访6.5年，两组患者的5年OS率相同，均为44%，5年无病生存率(DFS)相似，5FU/LV组为39%，ECF组为37%。两组的局部或远处复发率无显著差异。ECF组的≥3级腹泻、粘膜炎、脱水和4级中性粒细胞减少发生率约为5FU/LV组的一半。研究结论指出：胃癌或GEJ腺癌完全切除术后，采用ECF辅助化疗方案，与放疗前后采用5FU/LV方案的生存获益无差异。

 

虽然CALGB 80101试验显示ECF辅助化疗方案和5FU/LV辅助化疗方案的生存率没有差异，但ECF组毒性更小。该试验表明， 当胃癌患者采用术后放化疗时，选择ECF方案是可行的。

 

CRITICS试验

该试验是在2007-2015年期间进行的一项全球性3期试验。胃癌或GEJ腺癌患者随机接受术前+术后ECF(X：卡培他滨)化疗，或术前ECF(X)+术后放化疗(放疗期间每周周一使用顺铂，放疗日同步口服卡培他滨)。

 

在788名患者中，84%的患者完成了3个周期的术前化疗。46%的化疗组和50%的放化疗组按照原方案完成了术后治疗。中位随访时间为61.4个月，结果显示，化疗组与放化疗组的OS没有显著差异(42% vs. 40%)。5年无事件生存率分别为39%和38%。两组的围手术期手术并发症和术后治疗导致的≥3级毒性发生率相似。

 

该试验显示， 术后放化疗相比单纯术后化疗，并未显示出总体或无事件生存获益，即术后放化疗对接受过围手术期化疗的患者没有作用。两组间的毒性特征有所不同，化疗组观察到更多的血液毒性，放化疗组观察到更多的胃肠道毒性。术后治疗的治疗依从率：化疗组为46%，放化疗组为50%。两组中均只有约一半的人能够按计划完成术后治疗，这再次凸显出， 当患者手术消除疾病困扰后，术后治疗的依从性存在挑战。

 

术前治疗策略

治疗可切除胃癌的一个重要问题是 辅助治疗的最佳时机。大多数研究发现，术后治疗中患者的依从性很低。在INT0116试验中，只有64%的患者完成了术后治疗，17%的患者无法完成放疗。同样，在CALGB 80101研究中，仅66%的人按计划完成了术后治疗。在CRITICS试验中，84%的患者完成了术前化疗，但只有一半的人能够完成术后化疗或放化疗。

 

越来越多的人关注胃癌术前放化疗的作用，与术后治疗相比， 术前放化疗有几个明显的优势： (1)随着R0切除率的提高，可促进肿瘤降期；(2) 比术后治疗有更好的耐受性，可提高患者的依从性；(3) 改善放疗的靶区勾画，降低放疗晚期毒性。一些II期研究已经证明 胃癌患者术前放化疗的安全性、耐受性以及可获得更好的病理学结果，但对DFS和OS的影响尚不清楚。

 

大约30年前，一项中国Ⅲ期研究对术前单纯化疗进行了探究。在这项试验中，370名可切除的胃癌患者随机接受术前放疗(40 Gy，分20次)联合手术或单独手术。术前放疗的5年生存率为30%，单独手术的5年生存率为20%。接受术前放疗的患者R0切除率较高(80% vs. 62%)，该组的pCR率为11%。

 

研究表明术前放化疗的R0切除率超过70%，pCR率可高达30%。重要的是，这些研究报告了可接受的毒性，术后发病率或并发症没有增加。总的来说，这些使用术前放疗和放化疗的研究显示了一些有希望的结果，值得在随机III期试验中进一步研究。

 

总结

INT0116试验确立了术后放疗在可切除胃癌患者中的作用。化放疗通过降低局部区域复发率来改善生存结局，但放化疗对远处转移没有影响。MAGIC试验显示，通过减少远处复发来改善生存结局，从而确立了围手术期化疗的作用。随后的试验试图通过将术后放疗与更有效的全身化疗方案相结合来进一步改善结果，但结果都不太好，一个共同的问题是 术后治疗方案的依从性很低，大约只有50%，这突出了术后治疗存在挑战，无论是放疗还是化疗。

 

一些II期研究已经探讨了胃癌患者术前放疗的潜在用途，这些II期研究表明，术前放疗可行且安全，依从率高，且不增加手术并发症。然而， 术前放疗的生存获益尚未确定，目前正在随机III期试验中进行研究。

 

参考文献：

Ann Surg Oncol. 2021. doi: 10.1245/s10434-021-09639-y.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。