迟发性综合征(Tardive syndrome, TDS)

是长期(通常>1 年)使用大剂量多巴胺能受体拮抗剂引起的一类特殊而持久的锥体外系不良反应,临床表现异质性很高,可表现为肢体重复运动、肌张力障碍、运动障碍、震颤、手足徐动等症状,通常不会自行缓解,且会随用药时间延长而加重。

使用抗精神病药物的患者中,迟发性综合征的发生率可达 20%-50%[1]。年龄增长是迟发性综合征最大的危险因素,40 岁以下年发病率约为 5%,而 40 岁以上年发病率可达到 12%[1]。抗精神病药物的使用时间及药物剂量的增加也会增加迟发性综合征的发病可能,使用 5 年精神病药物后的累积发病率约为 20%-25%[1]。经典抗精神病药物所致迟发性综合征的风险较高,非典型抗精神病药物风险相对较低。关于迟发性综合征的发病机制,一般认为是在长期使用药物阻断纹状体多巴胺能受体后,后者反应性超敏所致,也可能与患者基底节 GABA 功能受损相关。

1957 年,Schoenecker[2]报道了第一例迟发性综合征的患者,该患者在长期使用抗精神病药物后出现口唇肌张力障碍,并且将此种运动障碍与服用精神病药物相联系起来。1964 年,Faubye 正式将“迟发性综合征”一词正式引入精神病学领域。一项研究[3]表明,初次接触抗精神病药物的年龄与迟发性综合征发作年龄之间的间隔从 4 天到 23 年不等,平均时间约为 6 年;该研究同时指出,较年轻的患者从使用抗精神病药物到出现迟发性综合征的症状所需要的时间较短,并且运动障碍的症状进展更快。

脑深部电刺激的潜力

迟发性肌张力障碍(Tardive Dystonia)是迟发性综合征中发病率较高且症状较为典型的一种,主要表现为颈部、躯干和四肢的某些肌群持久性痉挛,导致持续性斜颈、颈后仰或前屈、躯干扭转、四肢运动不便和奇特姿势等。

一旦确诊迟发性肌张力障碍,首先应停止或逐渐减量使用多巴胺能受体拮抗剂,不能停药或减量后症状缓解不明显的患者可使用其他药物进行对症治疗。有研究[3]表明特定口服药物可在一定程度上改善迟发性肌张力障碍的症状,如丁苯那嗪(有效率 53%)、抗胆碱能类药物(有效率 44%)、苯二氮䓬类药物(有效率 56%)、巴氯芬(有效率 56%)。迟发性肌张力障碍目前最有效的非手术治疗手段为局部肉毒素肌肉注射治疗,83%的患者在治疗后表示症状有明显缓解。

对于药物治疗无效的迟发性肌张力障碍患者,脑深部电刺激(DBS)是一种新兴的治疗方式,目前被视为 C 级推荐[4]。由于患者本身的异质性(肌张力障碍症状以及原发病)以及所需刺激的异质性(不同的激活触点以及刺激参数),DBS 针对迟发性肌张力障碍的疗效在不同患者中存在一定差异。并且,作为外科治疗,DBS 存在一定的术中及术后并发症风险,且费用较高(约 10-20 万人民币),因此判断患者是否具有 DBS 的手术指征以及确定 DBS 对 TD 的潜在疗效尤为重要。

针对药物难治性迟发性肌张力障碍,尽管目前尚无已完成的随机对照研究证明 DBS 的疗效,但全球已有几百例 DBS 治疗后获得良好疗效的个案报道,这使得 DBS 已成为临床上可以选择的治疗方法。然而如上所述,针对患者是否具有手术指征的判断尤为重要:

首先,应明确迟发性肌张力障碍的诊断,即有明确的长期使用抗多巴胺能药物史,症状在长期服药后出现;其次,应判断患者是否接受了充分的内科治疗而未达到理想效果;最后,应结合患者一般状况及经济条件决定是否开展 DBS 手术。建立在完善的诊治过程的基础之上,DBS 有望成为难治性迟发性肌张力障碍患者的正确选择。

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2021 年 2 月,J Neurol Neurosurg Psychiatry.(JNNP,影响因子 8.272)在线发表了 Oliveria 等[5]的论文。作者回顾了 7 例严重药物难治性 TDS 患者接受苍白球(Globus Pallidus Interna, GPi)DBS 后的结局。其中,2 位患者在术后出现了刺激相关的不良反应,包括 1 例言语障碍,1 例阵发性舌肌痉挛;其余 5 位患者在术后随访(平均随访时间为 56.2 月)中均表现出良好的症状改善,基于 BFMDRS(Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale)运动量表评估,运动障碍症状在末次随访时较术前改善约为 77.58%。

根据患者的刺激参数及激活触点,结合患者的 fMRI 计算患者的 VTA(volume of tissue activated),发现治疗效果最好的位点(hotspot)为苍白球后侧(图 1);并且,此位点与诸多脑内远处结构(包括脑干以及大脑皮层的运动皮层)在功能和结构上有连接。

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图 1 激活触点及 GPi 位置重建图像;图中为大脑的冠状位及矢状位 7T MRI 图像;红点代表患者中激活触点的位置,绿色为 GPi 的三维重建图像

目前,DBS 在治疗迟发性肌张力障碍时常选的靶点为 GPi 及丘脑底核(Subthalamus Nucleus, STN)。GPi 与 STN 均为基底节环路的组成核团,是 DBS 治疗运动障碍病中非常重要的靶点:如 STN-DBS 治疗帕金森病,GPi-DBS 及 STN-DBS 治疗肌张力障碍。在 Oliveria 等[5]所总结的 45 篇 DBS 治疗迟发性肌张力障碍的文献报道中,90%采用 GPi 作为 DBS 的治疗靶点,术后肌张力障碍的改善率(根据 BFMDRS 或 TWSTRS 术前及术后的评分)在大部分研究中均大于 60%;使用 STN 作为 DBS 治疗靶点的报道[6,7]几乎均来自上海瑞金医院功能神经外科孙伯民团队,其术后肌张力障碍的改善率在 80%左右,且在此研究中对原发精神疾病无明显影响。

Oliveria 等的研究[5]通过使用概率图谱方法,为提高 DBS 治疗迟发性肌张力障碍的疗效提供了进一步的参考。未来仍需更多的研究,尤其是随机对照研究,以直接证明 DBS 治疗迟发性肌张力障碍的疗效。对于诊断明确的药物难治性迟发性肌张力障碍,DBS 疗法作为一种安全的手术方式,结合目前的影像技术和先验知识,有很大的可能有效改善患者的症状,未来可期。

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