肺癌免疫治疗疗效预测指标——TMB,并没有那么准确,如何分析

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随着PD1/PDL1免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用,大家会发现其实免疫治疗并没有想象中那么神奇,如果任何病人不加选择的使用,免疫治疗整体疗效只有20~30%。为此,免疫治疗前同样需要通过基因检测来挑选个体化的病人。在免疫治疗前,我们会建议病人进行大Panel的全基因检测,关于免疫治疗疗效预测的靶标包括PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、甚至肠道菌群分析等。今天谈一谈免疫治疗的预测标志物TMB。

TMB即tumor mutational burden的首字母缩写,即肿瘤基因突变负荷。是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量。肿瘤之所以发生,是因为正常体细胞在各种致癌因素的作用下发生了基因突变。TMB就是每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替换、点突变、基因插入或缺失错误等等的总数。肿瘤突变负荷是一种定量的生物标志物,它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。而且肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积,这种现象在正常细胞中是看不到的。

理论上来说,高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平,这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。通俗的讲就是,如果基因突变或异常的位点越多,就越有可能被身体的免疫系统所发现,这样就会启动身体免疫系统的防御机制,免疫细胞就会搜寻并杀死癌细胞。而免疫治疗的机理就是通过PD1/PDL1抑制剂这种药物使免疫抑制信号被阻断,免疫细胞才具有识别及清除癌细胞的能力。因此,高TMB的人群,使用免疫治疗效果应该是更好的。

CheckMate-026是一项随机III期临床试验,为了比较O药vs含铂两药化疗作为一线治疗方案对PD-L1表达>5%的初治NSCLC患者的治疗效果。结果显示,TMB高(定义为≥243错义突变)的患者PFS延长(9.7个月 vs 5.8个月),且具有更高的客观反应率(46.8%vs28.3%)。

TMB作为一种定量指标,通常会分为高TMB、中TMB和低TMB,一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。在临床使用过程中,医生也会把TMB数值作为免疫治疗用药前的参考之一。然而,TM B并不是完美的预测免疫治疗效果的靶标。

首先,TMB检测目前还没有一个统一的标准。不同的算法会影响TMB的预测值,因为算法在不同的基因检测panel中差异非常大,并且用于评估TMB的突变类型在各种检测方法中也有所差异。所以我们发现不同的公司检测的TMB参考值不一样,数值差异也很大。

其次,TMB最好使用组织样本,而且必须使用二代基因测序技术(NGS)检测几百个基因才能分析出来,因为TMB本来就是一个平均值,如果单独测几个基因是分析不出来TMB数值的。这样的话,检测总体费用就会比较高。

再次,在过去的临床用药过程中,我们发现有些TMB非常高的患者对免疫治疗也没有反应,有些TMB低的患者使用免疫检查点抑制剂效果却很好。这意味着,除了TMB之外,患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关。这也提示,将TMB与其他的标志物联合使用才可能会提升TMB的预测能力。

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