癌症相关血栓的治疗：抗凝药物的选择

在癌症患者中，静脉血栓栓塞症(VTE)的发生风险估计比非癌症患者至少 高4-7倍。癌症和抗癌治疗引起的VTE，又称癌症相关血栓形成(CAT)，占所有VTE病例的20%左右。CAT可危及生命，增加癌症患者的症状负担和精神创伤。

 

抗凝治疗是VTE治疗的基础，但CAT患者的抗凝策略比较复杂，因为与没有癌症的VTE患者相比，癌症患者的VTE复发和出血风险更高。此外，血小板减少和胃功能紊乱也是癌症治疗的副作用，使得癌症患者的抗凝治疗存在困难。抗凝治疗增加了出血并发症的风险，加重了癌症的治疗负担，并有可能影响生活质量。

 

直到最近， 众多指南中都建议将低分子量肝素(LMWH)作为治疗CAT的标准疗法。这一推荐是基于对随机对照试验(RCT)数据的系统综述证据，显示与维生素K拮抗剂(VKA)相比，使用LMWH的VTE复发率更低，且大出血风险没有增加。但在一些研究中发现，LMWH治疗的长期依从性低于华法林。

 

有4项RCT比较了直接口服抗凝剂(DOAC)与LMWH达肝素的疗效，包括：Hokusai-VTE-Cancer、SELECT-D，ADAM VTE和CARAVAGGIO研究，显示DOAC可成为治疗CAT的另一种选择。Hokusai-VTE-Cancer和SELECT-D研究中分别调查了DOAC药物依度沙班和利伐沙班，结果显示与达肝素相比， 疗效相似或略有提高。然而，DOAC与主要的临床相关性非大出血事件(CRNM)风险增加有关，在胃肠道肿瘤患者中，出血主要集中在上消化道。与早期的ADAM VTE研究一致，CARAVAGGIO研究显示，DOAC阿哌沙班治疗CAT的效果不劣于达肝素，且临床相关出血风险没有明显增加。

 

CAT抗凝治疗的指南建议

在Hokusai-VTE-Cancer和SELECT-D研究的最新数据公布之前， 指南推荐在CAT的初始和长期管理中，LMWH优于VKA或DOAC。2011年欧洲肿瘤医学会(ESMO)指南和2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)指南也推荐了上述建议。2016年，美国胸科医师学会对癌症患者VTE治疗的更新也建议使用LMWH而非VKA，但指出， 当无法使用LMWH时，建议使用DOACs达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。英国血液学标准委员会(BCSH)止血和血栓形成工作组的指南推荐LMWH作为CAT的首选治疗方法，然而，BCSH指南指出，如果无法使用LMWH，华法林或DOACs是可接受的替代方案。

 

Hokusai-VTE-Cancer和SELECT-D研究数据公布以后，指南开始考虑LMWH vs DOAC的使用。2019年更新的ASCO临床指南，将 利伐沙班、LMWH、普通肝素、磺达肝癸钠一起列为癌症患者VTE治疗的初始抗凝选择。对于癌症患者VTE的长期治疗， 利伐沙班、依度沙班和LMWH被列为比VKA更佳的治疗方案，持续时间至少6个月，当无法使用LMWH和DOAC时，可使用VKA。然而，ASCO指南指出，考虑到大出血风险的增加， 对于消化道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、其他有黏膜出血高风险的情况下，谨慎使用DOACs。

 

2019年国际血栓形成与癌症倡议指南中，肌酐清除率(CrCl)≥30mL/min的癌症患者的VTE初始和长期治疗，除了推荐LMWH外，也认可利伐沙班(初始未进行肠外治疗的情况下使用)或依度沙班(肠外抗凝至少5天后开始使用)，但仅在没有强药物相互作用、无消化道吸收障碍或泌尿生殖道出血等情况下使用。

 

临床实践中治疗CAT的考虑

虽然RCT研究和指南可以为治疗决策提供参考依据，但在日常临床实践中，有很多混杂因素可能会影响抗凝治疗的选择和持续治疗时间，尤其是那些影响血栓栓塞和出血事件风险的因素。

 

其中一个因素是 癌症类型。Hokusai-VTE-Cancer和SELECT-D研究表明，消化道癌症患者，使用依度沙班或利伐沙班比使用达肝素发生出血事件的风险更高。Hokusai-VTE-Cancer研究的亚组分析表明，尿道癌也与较高的出血事件风险相关。

 

癌症分期是另一个重要的考虑因素。研究发现，与没有癌症的患者相比， 转移性癌症患者发生VTE的风险增加约20倍，如果VTE的风险超过了大出血的风险，患者可从预防性抗凝治疗中获益。

 

需要进一步考虑的因素还包括那些 直接加重出血事件的因素，包括化疗的类型和强度、使用致溃疡药物、存在幽门螺杆菌感染、年龄较大(≥75岁)、有消化道出血史、存在合并症、同时进行系统治疗。研究发现，同时使用胃保护剂，如质子泵抑制剂，可使消化道出血的风险降低50%。同时进行抗血小板治疗的急性冠脉综合征患者发生出血事件的风险增加。

 

肾功能受损与VTE复发和出血事件增加均有关系。中度肾功能损害（CrCl 30-50 mL/min）的患者，应谨慎使用LMWH；CrCl<30 mL/min的患者使用LMWH时应调整剂量，因为LMWH会通过肾脏清除。对于高出血风险的患者，LMWH是第一治疗方案，在重新评估出血风险后，有可能改用DOAC。某一种抗凝药的出血风险是否可控也很重要，例如，在血小板减少的患者中，对于LMWH治疗相关的出血管理有较多经验。DOACs还没有明确的剂量调整方案，针对达比加群和阿哌沙班/利伐沙班开发的特异性逆转剂可在紧急手术和发生不可控出血时使用，其在癌症患者中的使用还需要进一步研究。

 

恶心、呕吐，是癌症患者以及癌症治疗中经常出现的副作用，也会影响抗凝药物的选择，出现这些症状可能更倾向于注射抗凝剂。另一个可能倾向于使用LMWH的考虑因素是DOAC与某些抗癌药物存在相互作用。DOACs的代谢和清除途径复杂，与某些抗癌疗法的相互作用可能会影响这些途径。强烈诱导或抑制CYP3A4或P糖蛋白的药物，可改变利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班的血浆浓度和抗凝作用，但这些药物相互作用的临床影响尚不明确。做过胃切除等消化道手术的患者，也可能更应该使用LMWH而非DOACs治疗CAT，因为胃肠道的解剖学改变可能会减少DOACs的吸收。

 

参考文献：
Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Jan;157:103125.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。