一文总结乳腺癌骨转移的治疗策略

骨转移常见于实体瘤，有研究显示，乳腺癌骨转移的发生率为36%。骨相关事件(SRE)是骨转移的并发症，包括病理性骨折、脊髓压迫或骨手术。骨相关事件会影响患者体力状态，导致生活质量下降，生存结局不佳，同时也限制了系统性治疗方案的使用。下文对乳腺癌骨转移的治疗策略进行了总结，包括放疗、局部治疗和系统治疗策略，希望能给临床医生一些指导。

 

放疗的剂量和靶区

放疗的剂量和靶区需根据治疗目的来选择。在姑息性治疗中，放疗的目的是控制症状和肿瘤局部生长，通常与止痛策略联合使用。姑息性放疗靶区通常包括病变的所有骨室和骨室外受累部分。过去都采用三维适形放疗方案，但如今，尤其是再治疗时，可以选择更复杂的技术，如 调强放疗(IMRT)或容积弧形调强放疗(VMAT)，以优化辐射剂量分布，避免遗漏治疗目标，同时保留器官特别是脊髓功能。

 

Chow E等的一项荟萃分析显示，单次分割放疗和多次分割放疗在疼痛控制方面的疗效相当，但单次分割组的再治疗率为多次分割组的2.5倍。

 

对于寡转移疾病患者，以根治性为目的的放疗通常持续时间不长，但总剂量需要达到较高的生物等效剂量(BED)， 至少为75 Gy。对于这类治疗，通常采用更复杂的技术来调整靶区， 立体定向体部放疗技术(SBRT)通常应用于有转移风险的器官，并在肿瘤靶区核心部位给予更高剂量。

 

有些患者不适合立体定向放射治疗(SRS)，如存在三个以上的病变或病变靠近椎管的患者。实现更好局部控制的解决方案可能是对肿瘤靶区给予同步加量调强放疗(SlB)，用姑息性放疗剂量和分割方案治疗整个椎体。

 

细胞毒性化疗和放疗

在转移性乳腺癌伴骨转移的患者治疗中，系统治疗仍是所有乳腺癌亚型的基础治疗方法。药物的选择受免疫表型、既往治疗方案和肿瘤扩散的影响。对于三阴性乳腺癌或激素难治的转移性乳腺癌， 蒽环类或紫杉醇类药物是首选治疗方案，近年来，蒽环和紫杉醇耐药后的治疗选择增多，一线化疗后可用的一些细胞毒性药物已经上市。过去几年来， 除已有的卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺、吉西他滨和多柔比星脂质体等治疗方案外，还增加了艾瑞布林和纳米粒子白蛋白结合紫杉醇等药物。

 

联合治疗方案，如紫杉醇加吉西他滨或卡铂加吉西他滨可以作为一种替代选择， 但在转移性乳腺癌患者中，通常更倾向于序贯单药治疗。由于化疗对骨转移癌的效果较低，加上需要快速缓解疼痛，因此系统性治疗通常与姑息性放射治疗相结合。 在寡转移疾病的情况下，可以考虑将放疗与细胞毒化疗相结合，以达到更好的疾病控制效果，但具体案例需要具体讨论。

 

考虑到放疗与系统治疗的骨髓抑制风险都很大，因此放疗几乎很少与系统治疗同步进行。临床医生必须整体考虑这些方案，避免出现骨髓毒性的重叠。这些治疗方案的顺序取决于需要优先进行疾病的全身控制还是局部区域控制，或是疼痛控制。

 

内分泌治疗

在转移性乳腺癌患者中，骨转移多来自激素受体阳性肿瘤。在这种情况下， 内分泌治疗是大多数患者的首选，疾病快速进展的患者或出现内脏危象的患者除外(细胞毒化疗药物仍然是首选)。近年来，在激素难治性疾病中引入 依维莫司(mTOR抑制剂)和阿培利司(PI3KCA抑制剂)，在激素敏感性和激素难治性疾病中引入 CDK4/6抑制剂，使得内分泌治疗的顺序变得更加复杂，治疗时间往往更长。

 

HER2+乳腺癌的靶向治疗和放疗

自曲妥珠单抗(首个抗HER2单克隆抗体)用于临床以来，许多新型靶向药物也陆续出现，彻底改变了HER2阳性疾病的全身治疗。近年来，各种抗HER2 TKI药物如拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼，以及新的抗HER2单克隆抗体如帕妥珠单抗、T-DM1也被引入到乳腺癌治疗中。

 

关于曲妥珠单抗，一些研究者描述了曲妥珠单抗对放疗诱导的细胞凋亡存在HER2依赖性增敏作用，这种放疗增敏效应与毒性无关。在转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗与放疗同时使用，未发现会增加主要毒性，特别是心脏毒性。

 

针对HER2阳性乳腺癌的临床前研究显示拉帕替尼和T-DM1具有放疗增敏作用。有小型临床试验显示，标准剂量的拉帕替尼和T-DM1联合放疗的耐受性良好。但是值得注意的是，在HER2阳性乳腺癌的脑转移患者中，有相当多的病例报道了同时使用T-DM1和SRS后会导致放射性坏死。

 

免疫治疗和放疗

近年来，免疫治疗对很多晚期肿瘤都表现出抗肿瘤活性，目前针对乳腺癌的数据中，免疫治疗在三阴性乳腺癌中表现出可喜的结果。在PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌患者中，与单一化疗方案相比， 阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇显示出无进展生存期和总生存期的增加。

 

肿瘤骨转移激活了许多免疫抑制途径，因此，与内脏肿瘤相比，骨转移癌的免疫表型可能出现对免疫治疗的不同反应模式。虽然免疫检查点抑制剂在包括三阴性乳腺癌在内的许多内脏转移中都表现出了显著的疗效，但其在骨转移中的具体效果并不十分清楚，结果可能不如预期的好。针对骨转移癌进行放疗，或许可提升免疫检查点抑制剂的疗效，但目前还没有临床数据的支持。基于这些因素，如何联合以及何时联合这些方案将是未来几年临床研究的重要领域。

 

参考文献：

Cancers (Basel). 2020; 12(9):2390.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。