去势抵抗前列腺癌如何进行临床管理

随着检测和早筛的手段日趋成熟，我国前列腺癌的检出率呈现为逐年上升的趋势，其中不乏经常规去势治疗效果较差的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，其临床定义为尽管已经采取相应的措施，让睾酮水平去势，但疾病仍在进展，可能表现为血清前列腺特异性抗原(PSA)水平持续升高、原有疾病进展和/或出现新的转移。这类前列腺癌的治疗效果差，转移率高，需要十分重视，以下对其临床管理和治疗进行简要分析，以供临床参考。 

近年来，由于认识到睾丸外雄激素的产生在前列腺癌细胞对药物或手术去势治疗的抵抗中起着重要作用，引入了术语去势抵抗性前列腺癌或去势复发性前列腺癌。其预后与局部临床表现、是否存在内脏转移、是否存在骨痛以及血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平等相关。骨转移将发生在90%的男性CRPC患者中，并可出现严重的症状，包括疼痛、病理性骨折、脊髓受压和骨髓衰竭。并发症状常包括贫血、体重减轻、疲劳、高凝和易感染性增加等。

（图片来源于参考文献）

转移性CRPC的管理

由于雄激素受体在大多数患有去势抵抗性疾病的患者中保持活性，建议在患者的剩余生命中继续进行ADT治疗。对于CRPC病患者，可考虑增加或改变第一代雄激素受体拮抗剂的应用，但转移灶仍需按照相应的治疗方案进行治疗，下文进行简要解读。

未经治疗的患者的转移检测和影像学检查

• 对于ADT进展而无远处转移的患者，建议通过骨扫描筛查骨转移，并通过腹部/骨盆和胸部成像监测淋巴结和内脏转移/进展。

• PSADT迅速(<10个月)或PSA水平升高(>20个月)的患者早期发生转移的风险较高。这些患者应每3-6个月进行一次影像学检查。PSADT较慢(>10个月)的患者应该每6-12个月进行一次筛查(专家意见)。最常用的成像技术包括骨扫描、腹部/骨盆/胸部CT。正电子发射断层扫描(PET)，如前列腺特异性膜抗原(PSMA)-PET的作用仍不清楚，其益处也尚不清楚。

内分泌治疗（ADT）和第一代雄激素受体拮抗剂

• 迄今为止，在CRPC环境中引入的使用第一代雄激素受体拮抗剂的研究没有显示存活益处；大多数试验规模很小，不是为了评估总体生存率而设计的，并且被后续使用的治疗方法严重混淆。在接受促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂/拮抗剂单药治疗的患者或接受睾丸切除术的患者中，添加雄激素受体拮抗剂(如比卡鲁胺)可在30%-35%的患者中产生短暂的前列腺特异性抗原反应。

• 对于接受完全雄激素阻断(TAB)的患者，应停止抗雄激素(AA)以测试抗雄激素戒断反应(AAWD)。目前已经发现，改变丙烯酸或使用皮质类固醇(有或没有酮康唑)会导致约30%的患者暂时性PSA降低，但没有显示出能改善任何有临床意义的结果指标。

临床用药选择

阿比特龙是雄激素生物合成关键酶CYP-17的一种有效且不可逆的抑制剂，在化疗初期推荐将醋酸阿比特龙1000mg/天加泼尼松5mg/天两次作为mCRPC的一线治疗方案。醋酸阿比特龙显著改善了影像学PFS(16.5vs.8.3个月)(HR 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<0.001)，OS改善4.4个月(HR 0.81 p=0.0033)。阿比拉龙还显著延迟了疼痛进展时间、开始化疗时间、阿片类药物使用时间。另外，对于正在接受多西紫杉醇化疗或在化疗后进展的患者，推荐醋酸阿比特龙1000mg/天加泼尼松5mg/天两次。

恩杂鲁胺是一种有效的多靶点雄激素信号通路抑制剂。在化疗初期：推荐每日160mg的恩杂鲁胺作为无症状或少无症状的mCRPC的一线治疗。与安慰剂相比，恩杂鲁胺使放射进展或死亡风险降低81%(HR0.19；95%CI0.15-0.23；p<0.001)，死亡风险降低29%(HR0.71；95%CI0.60-0.84；p<0.001)。恩杂鲁胺对所有次级终点都有好处，包括开始细胞毒性化疗的时间、首次骨骼相关事件的时间、最佳的整体软组织反应(59%比5%；p<0.001)、前列腺特异性抗原进展时间(HR0.17；p<0.001)和≥50%的前列腺特异性抗原下降率(78%比4%；p<0.001)。恩杂鲁胺还显著延缓了疼痛进展时间、阿片类药物起始时间和ECOG表现状态的恶化。另外，建议正在进行多西紫杉醇化疗或化疗后的患者每日服用苯扎鲁胺160毫克。

非转移性CRPC的管理（nmCRPC）

患有高危非甲状旁腺功能减退症的男性，定义为前列腺特异性抗原倍增时间(PSADT)小于10个月，估计预期寿命大于5年，应给予第二代雄激素受体(AR)靶向治疗药物如阿帕鲁胺、恩杂鲁胺或达洛鲁胺，这三种药物在OS方面表现出了统计上的显著改善。

临床用药选择

• 阿帕鲁胺是第二代AR配体结合域抑制剂。该药物与标准的ADT联合应用于进展风险较高的nmCRPC患者(≤的PSADT为10个月)。使用阿帕鲁胺的中位MFS为40.5月，而使用安慰剂的中位MFS为16.2月(转移或死亡的危险比[HR]为0.28；95%可信区间[CI]为0.23-0.35；p<0.001)。分析的次要终点，包括无进展存活期(PFS)、PSA进展时间和后续治疗时间，都有统计上的显著改善。虽然接受ADT+阿帕鲁胺的患者报告的不良事件比ADT+安慰剂更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。

• 恩杂鲁胺是第二代AR配体结合域抑制剂。该药与标准的ADT联合应用于进展风险较高的nmCRPC患者(≤的PSADT为10个月)。使用苯扎鲁胺的中位MFS为36.6月，使用安慰剂的中位MFS为14.7个月(转移或死亡的HR为0.29；95%CI为0.24-0.35；p<0.001)。分析的次要终点，包括PFS、PSA进展时间和后续治疗时间，都有统计学上的显著改善。虽然服用ADT+苯扎鲁胺的患者与服用ADT+安慰剂的患者相比，报告的不良事件更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。

• 达洛鲁胺是第二代AR配体结合域抑制剂。达洛鲁胺组和安慰剂组的中位MFS分别为40.4个月和18.4个月(转移或死亡的HR 0.41 95% CI 0.34-0.50 p<0.001)。达鲁他胺组和安慰剂组的中位MFS分别为40.4月和18.4月(RR0.41 95% CI 0.34-0.50 P<0.001)。分析的次要终点，包括PFS、PSA进展时间和后续治疗时间，都有统计学上的显著改善，尽管接受ADT+达鲁他胺的患者与接受ADT+安慰剂的患者报告的不良事件更多，但两组患者报告的与健康相关的生活质量相似。

延长生存期

• 对于因骨转移引起的疼痛和没有内脏转移的患者，建议使用镭-223，每4周一次，共6个周期，镭-223是一种静脉内α发射剂，模拟钙，优先针对骨转移瘤。在一项随机的3期研究中，每4周给一次镭-223，共6个周期，与安慰剂进行比较。镭-223显示OS和有症状的SRE有显著改善。OS改善3.6月(HR 0.7 p<0.0001)，有症状的SRE延迟5.8月(p<0.0001)。 镭-223不应与阿比特龙联合使用。在使用镭-223时，应始终使用骨支持剂(地诺单抗或唑来膦酸)。

• 大约20%-30%的前列腺癌患者患有转移性疾病，HRR基因发生突变，其中最常见的突变基因是BRCA2。HRR缺陷使癌症容易受到多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制，形成一种合成杀伤力。建议患有mCRPC和HRR突变的患者每日两次服用奥拉帕利300毫克，OS的最终结果也显示出显著的改善，中位数OS为19.1个月，超过对照组的14.7个月(HR 0.69 95% CI 0.50 0.97 p=0.02)。

• 对于患有慢性前列腺癌和骨转移的男性，建议每四周服用一次地诺单抗(120毫克皮下[SC])或唑来膦酸(4毫克静脉注射)，以预防与疾病相关的SRE，包括病理性骨折、脊髓压迫、手术或骨放射治疗。

 

 

参考文献：Can Urol Assoc J . 2021 Feb;15(2):E81-E90.

 

京东健康互联网医院医学中心 

 

作者简介：杜磊，南京医科大学，研究生学历，研究生期间主攻泌尿系统肿瘤类疾病，对前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌等有深入研究。