肺外神经内分泌癌的治疗进展

高级别神经内分泌肿瘤可分为高分化的神经内分泌肿瘤和低分化的神经内分泌癌（NEC）；NEC又可分为小细胞和大细胞两种亚型，最常见的来源是肺部，占小细胞肺癌（SCLC）的大多数。肺外神经内分泌癌（EPNEC）较为罕见，但几乎可以发生在身体的任何器官。据报道，EPNEC的发病率为每10万人中仅有1.5例。

 

EPNEC与更常见的原发性小细胞肺癌（SCLC）有一定的相似性， 目前临床上针对EPNEC的治疗仍基本参考原发性SCLC的治疗策略。近期发表在 JAMA Oncology上的一篇综述，对EPNEC治疗领域的最新进展进行了汇总，梳理了EPNEC当前可行的治疗方法。

 

小细胞肺癌的治疗策略

SCLC可以分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。可切除的LS-SCLC，治疗策略包括手术和辅助化疗或胸部放疗同步化疗。对于不可切除的患者，一线治疗包括同步放化疗。LS-SCLC的系统性治疗通常采用顺铂和依托泊苷，顺铂可以替代为卡铂。

 

对于ES-SCLC患者，主要的治疗方法是化疗，通常采取依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案。一项随机临床试验显示，在403位未经治疗的ES-SCLC患者中，在卡铂和依托泊苷中添加阿特珠单抗可以改善患者生存期（中位OS：12.3个月 vs. 10.3个月）。因此 FDA批准了阿特珠单抗加入卡铂和依托泊苷的组合，用于既往未接受治疗的ES-SCLC患者。另一项针对ES-SCLC的随机试验显示，在依托泊苷、卡铂或顺铂基础上加入抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗，也可以改善患者生存期（中位OS：13.0个月 vs 10.3个月）。

 

对于一线治疗后复发或进展的SCLC患者，后续系统性治疗方案通常包括紫杉烷类、替莫唑胺、吉西他滨，以及环磷酰胺、多柔比星和长春新碱的联合治疗。根据KEYNOTE-158的阳性结果，FDA批准 派姆单抗用于SCLC的治疗。根据CheckMate-032的研究结果， 纳武单抗获批用于使用含铂化疗和至少1种其他疗法后进展的转移性SCLC患者。

 

目前，还有很多临床试验正在开展新型药物的研究，诸如鲁比卡丁，一种诱导DNA断裂的烷化剂。一项研究显示，在50位一线治疗后肿瘤进展的无脑转移的ES-SCLC患者中，鲁比卡丁的客观缓解率为39%。因此，该药物在2018年8月被FDA以及2019年1月被欧洲药品管理局授予孤儿药地位。一项随机对照试验显示，在ES-SCLC患者中，在顺铂和依托泊苷中加入PARP抑制剂维利帕尼时，可获得一定疗效。

 

EPNEC的亚型与治疗

宫颈-肺外神经内分泌癌

对于 局限期疾病，建议直接进行根治性手术，或新辅助化疗（包括依托泊苷+顺铂或环磷酰胺、多柔比星和长春新碱方案）之后行根治性手术，手术后应进行依托泊苷和顺铂辅助治疗。当原发肿瘤直径超过4cm时，建议进行新辅助治疗。对于广泛期疾病（IIB-IV期），或不适合手术者，建议进行放化疗。

 

回顾性分析显示，在宫颈EPNEC患者中，拓扑替康、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗能够获得无进展生存期（PFS）的改善，但未见OS延长。病例报告显示，在复发的宫颈EPNEC患者中， MAPK/MEK抑制剂曲美替尼能够带来获益。

 

膀胱-肺外神经内分泌癌

膀胱EPNEC占所有膀胱癌的0.55-0.7%。膀胱EPNEC患者通常预后较差，局限期疾病的中位OS为18~40个月，转移或复发疾病的中位OS为4.5~9.5个月。

 

加拿大泌尿生殖医学肿瘤学家协会（CAGMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，对于 局限期疾病，采取新辅助化疗，再行根治性膀胱切除术或放疗。通常不推荐辅助化疗，未接受新辅助治疗的患者除外。化疗方案应包含4 ~ 6个周期的顺铂和依托泊苷，或顺铂和依托泊苷交替使用异环磷酰胺和多柔比星。 对于广泛期疾病，采取顺铂和依托泊苷联合化疗。

 

胃肠道-肺外神经内分泌癌

胃肠EPNEC约占所有EPNEC的35%~55%，局限性疾病患者的中位生存期为38个月。然而，85%的患者存在转移，转移疾病的OS只有5个月。

 

根据欧洲神经内分泌肿瘤学会针对胃肠道EPNEC患者的指南推荐，对于局部疾病应采用铂类为基础的化疗联合手术、放疗或两者兼用。对于晚期不能手术的疾病，建议系统性化疗； 建议的一线方案包括顺铂或卡铂联合依托泊苷。虽然二线方案尚未得到广泛研究，但建议考虑伊立替康（叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）或基于奥沙利铂（叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）的方案。

 

手术或放疗对食管NEC局部治疗的作用仍有争议，有待进一步研究。回顾性分析显示，手术可以改善食道局限期或广泛期-EPNEC患者的OS。而对于结直肠来源的病例，有研究显示，在顺铂化疗进展后接受BRAF抑制剂达拉非尼治疗，能够使BRAF V600E突变型患者获得5~6个月的疾病缓解，提示BRAF V600E突变的结直肠NEC患者或可考虑靶向治疗。

 

前列腺-肺外神经内分泌癌

前列腺神经内分泌癌包括几种亚型，包括在初始前列腺腺癌之后诊断的腺相关NEC，新诊断的混合神经内分泌及非神经内分泌肿瘤，以及前列腺鳞状细胞癌。一般来说，前列腺非转移性鳞状细胞癌采用 含铂化疗联合局部治疗，最好采用外照射放疗或近距离放疗。通常不推荐根治性前列腺切除术或膀胱前列腺切除术。转移性疾病推荐采用系统性含铂类联合化疗。在混合组织学亚型与有腺癌成分的情况下，雄激素剥夺治疗也是合理的选择，单其附加效益尚未得到证实。

 

其他部位的肺外神经内分泌癌

除上述部位的EPNEC外，还存在头部、颈部和胰腺的EPNEC，但相关治疗鲜有进展。本文并未对其治疗进行概述。总体而言，目前SCLC和EPNEC重要的治疗选择仍是含铂化疗。免疫治疗虽已取得了一定的疗效，但仍需进一步研究以实现适宜人群的筛选与治疗应答的预测。

 

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(5):759-770.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。