如何应对口服抗肿瘤药的心血管毒性？

精准医学开创了肿瘤靶向治疗新时代，提高了患者总生存率。与传统化疗不同，许多分子靶向药物都是口服制剂，这给患者带来了更大的便利性。尽管口服抗肿瘤药物通常耐受性良好，但心血管毒性的报告却越来越频繁，部分原因是监管机构推荐进行心脏监测，监测的重点是左心室功能障碍、高血压和QT延长或心律失常。

 

纵观历史，最早报告有严重心血管副作用的化疗药物是 蒽环类药物。研究观察到左心室功能障碍、心力衰竭与蒽环类药物呈剂量反应关系。 曲妥珠单抗治疗乳腺癌，是乳腺癌治疗模式的一大提升，但其与左心室功能障碍和心力衰竭也有关，特别是在同时使用蒽环类药物治疗的患者中。下文总结了针对口服抗肿瘤药导致的不同心血管问题的处理建议。

 

左心室功能障碍

发现左室射血分数(LVEF)的下降非常重要（即使患者无症状），使用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)已被证明可以改善LVEF和心衰症状，并可预防症状发生。一些规模较小的研究也证明了上述药物，包括沙库巴曲/缬沙坦，在使用蒽环类药物和/或曲妥珠单抗的患者中的益处。

 

除了提供合适的心衰诊疗外，肿瘤科和心血管团队之间持续的多学科合作对于确定继续癌症治疗的风险/获益非常重要。停止肿瘤治疗会对癌症死亡率产生重大影响，最近的一项研究表明， 中断曲妥珠单抗治疗会增加乳腺癌复发风险。最近也有研究表明，在无症状的左心室功能障碍患者中，继续使用曲妥珠单抗是安全的，只要他们接受适当的心脏保护药物并由心脏病专家密切监测。最后，针对开始使用口服靶向药物的患者，近期指南建议采用与蒽环类药物或曲妥珠单抗类似的方法，包括 积极调整危险因素，考虑将基线降压治疗药物换成有潜在心脏保护的药物，如β-受体阻滞剂和神经激素调节剂。

 

心律失常和QT间期延长

房性和室性心动过速

癌症患者经常由于多种因素而表现出心动过速。通常情况下是窦性心动过速，可以是癌症治疗引起的自主神经功能紊乱的表现，也可以是其他医疗问题的结果(如肺栓塞、脱水、疼痛或感染)。很多口服抗肿瘤药物都与房性和室性心动过速相关，但其中许多疗法的副作用发生率并不清楚。为了更好地量化心律失常的负担，帮助制定适当的治疗和预防策略，有必要采取更全面的心律失常评估方法。一般来说， 有心动过速的癌症患者应做心电图检查。

 

伊布替尼是一种治疗各种B细胞恶性肿瘤的布鲁氏酪氨酸激酶小分子抑制剂，与房性和室性心律失常具有相关性。伊布替尼相关的房颤发生率在5%-15%。服用该药物的患者，考虑到与细胞色素P450(CYP3A4)的相互作用， 应避免使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(NDCCB)，这可能会导致伊布替尼的浓度增加。同样， 地高辛也要谨慎使用。β-受体阻滞剂被认为是相对安全的。

 

心动过缓

尽管口服药物可能会出现心动过缓，但需要安装心脏起搏器的严重或有症状心动过缓是很罕见的。心动过缓多与间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂 克唑替尼和色瑞替尼有关，这些药物用于治疗非小细胞肺癌。在大多数情况下，患者是无症状的，在极少数情况下，有必要减少用药剂量。心动过缓更常见的情况是由于药物间相互作用，如使用了NDCCB和对CYP3A4有影响的化疗药物。 伊马替尼和阿比特龙都对CYP2D6代谢有影响，这可能增加β-受体阻滞剂的浓度，导致心动过缓。此外，甲状腺功能减退症、阻塞性睡眠呼吸暂停和呕吐引起的迷走神经张力增高等状况可导致心动过缓，应在心率低的患者的鉴别诊断中予以考虑。

 

QT间期延长

其他电生理异常，如QT延长，也是口服抗肿瘤药物经常遇到的问题。心室复极异质性可预示着危及生命的尖端扭转型室性心律失常（TdP），QT间期是识别这种现象的一个相对较差的替代指标。然而，几乎没有其他容易测量的替代方法，因此，QT间期被广泛用来评估该风险。

 

准确评估QT间期是一项挑战，过度依赖心电图机报告的QTc会导致数值不准确，对患者的治疗产生不利影响。建议肿瘤科医生与心脏科专家合作，帮助进行QT间期的测量和管理。 Bazett公式(QTcB)是计算QT间期最经常使用的算法，为大多数临床医生所熟悉。不幸的是，QTcB也是最容易出错的校正公式，因为它在心率较快时明显过度校正，在心率较慢时则校正不足。 Fridericia公式(QTcF)在心动过速或心动过缓时可提供更准确的数值。虽然没有直接比较这些方法以确定哪种方法对预测TdP最有效，但一般建议 在癌症患者的评估中使用QTcF。

 

对QT间期延长的管理，既要关注治疗方案的调整，又要关注合并症。心脏病医生、肿瘤医生和药剂师的多学科合作，对于最大限度地减少严重不良事件风险和避免不必要的药物间相互作用至关重要。 应纠正电解质异常：镁应保持>2.0mEq/l，钾应保持>4.0mmol/l。如果患者出现持续的TdP，应迅速启动高级心脏生命支持，并及时进行除颤。此外，应输注镁，并启动提高心率的治疗（如多巴胺）。

 

高血压的监测与管理

血管信号通路(VSP)抑制剂，包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，与高血压发生或恶化存在相关性。常用的肿瘤疗法如烷化剂(如环磷酰胺)和口服药物辅助治疗也会加重高血压。这种副作用会对癌症疗效产生不利影响，因为临床医生 会减少抗肿瘤药物的剂量或将这些药物从治疗方案中移除。

 

目前还缺乏对VSP所致高血压如何治疗的最佳试验数据，大部分治疗策略都依赖于理论上的相对好处。因此， ARB由于其疗效机制和在减弱蛋白尿和肾功能障碍进展方面的肾脏益处，已被视为一线药物。二氢吡啶类钙通道阻断剂(DCCB)(如氨氯地平、非洛地平)也被推荐为一线药物，因为它们通过动脉平滑肌直接发挥血管扩张作用。尽管这些药物有疗效，但它们有一个共同的副作用，即下肢水肿。应 避免使用NDCCB(如维拉帕米、地尔硫卓)，因为它与多种口服抗肿瘤药物有较高的药物相互作用，会增加VSP抑制剂的毒性。

 

参考文献：

J Am Coll Cardiol. 2021;77 (21): 2693–2716.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病相关研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。