儿童癌症患者：警惕抗癌治疗的神经毒性作用

对儿童癌症患者来说，癌症和治疗相关的急性和迟发性神经系统后遗症是一个值得关注的问题。据估计，三分之一的幸存者和超过40%的脑肿瘤幸存者会出现癌症相关的认知障碍 (CRCI)，常见症状包括记忆力、注意力、视觉-运动整合能力和执行功能受损。CRCI 的严重程度因癌症诊断年龄、癌症类型、治疗强度和持续时间以及性别而异。下文总结了儿童癌症治疗相关的神经系统和神经认知毒性，重点介绍了新兴疗法的神经毒性作用。

 

神经系统毒性可由治疗直接引起，包括神经外科手术、放疗和化疗。症状可能是急性发作，即治疗后立刻出现，在治疗期间对神经功能产生持续影响，也可能在治疗完成后延迟数年出现。一些神经系统毒性非常罕见，但也可能造成严重不良效应和对认知功能的长期影响。

 

免疫治疗

过去十年来，利用免疫系统靶向癌细胞的疗法取得了重大进展。这些疗法，包括过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂、疫苗、溶瘤病毒疗法，已在某些肿瘤类型（主要针对成人）中显示出有前景的疗效。这些新疗法的不良事件也包括神经系统毒性。

 

过继细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T)是目前研究最充分的疗法，已有批准的药物，如 tisagenlecleucel。据研究报道，30%-50%的儿科癌症患者可能会出现免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。

 

免疫效应细胞相关的神经毒性综合征的 神经系统症状，包括头痛、震颤、表达性失语、注意力受损和嗜睡。还可能出现癫痫发作，一些医疗机构会建议在治疗时预防性使用抗癫痫药物。此外，脑水肿和颅内压升高可能非常严重，可能需要进行眼科检查、影像检查和腰椎穿刺等密切监测。

 

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂，如 CTLA4 抑制剂 (伊匹单抗) 和PD-1/PD-L1 抑制剂（纳武单抗和派姆单抗），可恢复肿瘤内T细胞活化和增加抗肿瘤活性。据报道， 2%-5% 的患者会出现神经系统不良事件， 通常在开始用药后数周内发生，长期恢复时间不定。 应对措施包括停用免疫检查点抑制剂和开始使用糖皮质激素，以及静脉注射免疫球蛋白和生物抗炎药。

 

溶瘤病毒疗法与疫苗

其他免疫疗法还包括溶瘤病毒，它们经过基因改造以攻击肿瘤细胞并刺激免疫反应。治疗性癌症疫苗通过使用来自已知肿瘤相关抗原的肽、具有抗原引发的树突细胞或来自患者特异性肿瘤组织的个性化新抗原来激活免疫反应。 这些疗法的耐受性较好，神经系统不良反应有限，轻微症状可能包括头痛和肌痛。所有类型的免疫疗法都会产生局部免疫相关的炎症反应；对于原发性脑肿瘤患者，免疫疗法可能导致假性进展的现象，伴局部水肿和脑疝的风险。 应对措施通常包括停止治疗和给予糖皮质激素。

 

抗CD20单克隆抗体

据报道，在接受抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）治疗的患者中，10%-15% 的患者出现头痛和周围神经病变，利妥昔单抗常用于治疗淋巴瘤和淋巴组织增生性疾病。药物产生的免疫抑制使患者易发生中枢神经系统的机会性感染。据报道，卒中、癫痫、血清素综合征和可逆性后部白质脑病综合征（PRES）病例较为罕见。

 

分子靶向治疗

分子靶向疗法和靶向药物联合治疗在许多类型癌症中应用越来越普遍。许多靶向药物具有神经系统毒性，发生率有所不同，各研究报告也不一致。对儿科人群的大型研究比较有限，而且没有长期数据。

 

常见靶向药物有血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗）和信号转导抑制剂，如表皮生长因子受体或血小板衍生生长因子受体抑制剂（如厄洛替尼和伊马替尼）、BRAF抑制剂（如索拉非尼、达拉非尼和维莫非尼）、MEK 抑制剂1/2（如司美替尼和曲美替尼）、mTOR抑制剂（如依维莫司和西罗莫司）、神经营养受体酪氨酸激酶抑制剂（如恩曲替尼）。许多新型药物的特定神经毒性，例如 HDAC 抑制剂（如帕比司他），正在有研究陆续报道。

 

合并症对对患儿认知功能的影响

长期癌症幸存者发生心血管、肺部和内分泌相关疾病的风险增加，可能会影响认知功能。骨肉瘤幸存者发生的严重和危及生命的心脏、肺部和内分泌事件，可能导致记忆力较差和处理速度较慢。化疗引起的运动耐力降低，已被证明与癌症幸存者的注意力集中、言语流畅、工作记忆、运动速度和记忆广度较差相关。霍奇金淋巴瘤幸存者放疗相关的心肌病和心力衰竭与认知流畅性、工作记忆、持续注意力和命名速度降低有关。

 

既往就存在的合并症对儿童癌症幸存者的神经认知功能影响的数据很少。在儿童脑肿瘤幸存者中，癫痫可能与认知缺陷存在相关性。脑积水、中枢神经系统感染、外伤、脑室内出血、低出生体重和窒息是非癌症儿童人群认知状态的已知影响因素。

 

据报道，多达 50% 的儿童癌症幸存者会出现内分泌疾病。新出现的数据证明， 生长激素和性激素缺乏对神经认知功能有影响。儿童时期有生长激素缺乏症的幸存者，词汇量、处理速度、认知灵活性和语言流畅度较差。神经感觉缺陷，如视觉障碍和感音神经性听力损失，以及周围神经病变也会影响认知功能。

 

很大一部分儿童癌症的成年幸存者报告出现睡眠中断、睡眠障碍、白天嗜睡和疲劳。多达 60% 的癌症儿童和 80%的肿瘤涉及下丘脑、丘脑和脑干的儿童，会出现白天过度嗜睡。鉴于睡眠障碍的普遍性和睡眠对认知的已知影响，仔细筛查和评估幸存者很重要。

 

参考文献：

J Clin Oncol. 2021; 39(16):1752-1765.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。