多发性硬化症的发病机制的背景
多发性硬化症(MS)是一种特定于中枢神经系统的脱髓鞘疾病,是最常见的神经系统疾病,好发于青壮年。大多数MS患者具有复发-缓解型疾病,其特征是发作(复发)时夹杂着恢复期(缓解期)。该疾病在西欧、加拿大南部、美国北部、澳大利亚南部和新西兰最为流行(每10万人中有30-100例病例),在亚洲、中美洲、非洲和格陵兰岛发病率较低(0-19例/10万)。全世界有200万至300万人被认为患有多发性硬化症,尽管多发性硬化的病因尚不清楚,但有强有力的证据表明该病的发病机制中存在自身免疫机制。研究表明,多发性硬化症患者的神经抗原,如髓鞘碱性蛋白(MBP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)等自身反应性T细胞的数量要比健康对照组高得多,与健康对照组相比,这些T细胞处于增强的激活状态,并在病情恶化期间增加。研究表明,MS患者具有更多的神经抗原,如髓鞘碱性蛋白(MBP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)自身反应性T细胞。
多发性硬化患者脂肪酸的生化代谢研究
有大量证据表明,随着多发性硬化症患者脑白质不饱和脂肪酸组成的改变,血浆、血小板、红细胞、白细胞和脑脊液中的n-6脂肪酸,特别是亚油酸(18:2n-6)和花生四烯酸(20:4n-6)减少。在后来的研究中,观察到降低的亚油酸不是MS所特有的,并且发生在急性非神经系统疾病的患者中。然而,考虑到文化和种族差异、饮食可变性(特别是在某人生病时)、可能的去饱和酶基因多态性、疾病可变性、血清和细胞脂肪酸以及方法上的差异,研究之间的许多差异并没有明显的特异性。
此前提出神经酸是MS中枢神经系统髓鞘损伤的标志,并发现消耗富含多不饱和脂肪酸(尤其是亚油酸)的饮食的MS患者在红细胞膜亚油酸和神经酸之间存在反比关系(24 : 1)。Homa等人描述了类似的发现,显示补充葵花籽油(富含亚油酸)的MS患者的红细胞木酚酸(24 : 0)减少。在一项由Nordvik等人在多发性硬化症中进行的为期2年的开放、未受控制的鱼油干预研究中,他们观察到随着时间的推移和临床的改善,血浆总磷脂、神经酸和木酚酸显著减少。综上所述,表明神经酸和木酚酸可能是有用的髓鞘损伤的致病生物标志物和/或用于监测脂肪酸治疗的生物标志物。多发性硬化症患者的非典型红细胞电泳反应与膜亚油酸呈正相关,可通过富含多不饱和脂肪酸(尤其是亚油酸)的饮食来纠正。这与Field和Joyce一致,他们发现补充月见草油(EPO)的MS患者红细胞电泳反应增加。然而,Field和Joyce在没有分析膜脂肪酸的情况下,将他们的电泳结果解释为油中γ-亚麻酸(GLA,18 : 3n-6)成分的影响。促红细胞生成素含有约70 %的亚油酸和8-10%的谷氨酸,因此菲尔德等人观察到的效果更有可能是由于油中的亚油酸成分,而不是谷氨酸。
通过以往研究健康对照组和MS PBMC总磷脂的n-6脂肪酸之间的代谢关系(图1)。正如预期的那样,对照组和MS患者(缓解期)的亚油酸(18:2n-6)和花生四烯酸(20:4n-6)呈正相关,尽管在所研究的MS患者中这两种n-6脂肪酸的比例较低(图1)。此外,MS患者亚油酸(18:2n-6)与二高-g-亚麻酸(DGLA),以及DGLA(20:3n-6)与花生四烯酸(20:4n-6)之间的关系明显紊乱(图1)。这可能表明D6和D5的不饱和度有问题和/或对这些n-6脂肪酸的需求量更大。在所研究的许多MS患者中,约有20-30%的患者的PBMC磷脂DGLA和花生四烯酸低于正常的PBMC磷脂DGLA和花生四烯酸。Homa等人也报道了与健康对照组相比,MS红细胞膜脂质中亚油酸和花生四烯酸之间的关系出现了类似的紊乱。
图1(来源于参考资料)
比较MS和健康对照的PBMC总磷脂20:2n-6时,发现MS患者缓解期的20:2n-6显著高于健康对照2倍,疾病复发期的20:2n-6显着高于健康对照的4倍。MS患者PBMCs的伸长率为18:2n-6~20:2n-6,在复发期更高(占较低的18:2n-6),提示正常代谢紊乱或对DGLA和花生四烯酸的需求较高(20:2n-6可能进一步使D8脱饱和为DGLA?)。由这些富含n-6脂肪酸(20:4n-6)的细胞72,或两者兼而有之。这也可能反映了大脑对细胞和髓鞘的需求,这些细胞和髓鞘也富含n-6脂肪酸(20:4n-6和22:4n-6),值得注意的是,美国国立卫生研究院的Stanley Rapoport已经表明,人脑每天需要的花生四烯酸(20:4n-6)是二十二碳六烯酸(22:6n-3)的4倍(ISSFAL 2006)。关于20:2n-6,虽然作者没有讨论,但Nordvik等人的研究表明,随着时间的推移,20:2n-6会减少,与临床改善同步,这一发现与前面提到的神经酸和甘油酸相似。因此,20:2N-6也可能是MS疾病进展和/或监测脂肪酸治疗的有用标记物。
结论和展望
总体而言,多不饱和脂肪酸,特别是n-6脂肪酸,在多发性硬化症的发病和治疗中确实发挥了作用。多项临床试验已经证明了多发性硬化症患者n-6脂肪酸代谢和细胞因子的失调,并且能够在一些小型的“概念验证”临床试验中显示出显著的治疗益处。因此,笔者认为n-6脂肪酸代谢和细胞因子的失调是疾病进展中的一个重要机制,这种机制可以通过特定的补充剂来改变。长链n-6脂肪酸DGLA和AA的代谢紊乱会影响免疫细胞的生理完整性,因为在复发条件下,免疫细胞产生TGF-b的能力有限,而TGF-b对TNF-a、IL-1b、IFN-g等促炎细胞因子的产生以及其他细胞生物学功能的调节是重要的。
众所周知,转化生长因子-β和花生四烯酸等脂肪酸对少突胶质细胞的生长和分化以及髓鞘104-108很重要,因此对MS这些细胞的刺激、生长和恢复很重要。这些发现提供了MS的饮食、代谢、免疫学和神经生物学方面的联系,因此我们第一次能够开始理解MS的许多明显无关的方面,特别是与饮食脂肪有关的丰富方面的意义。这些发现提供了MS的饮食、代谢、免疫学和神经生物学方面的联系,特别是与饮食脂肪有关的方面。
此外,有条件的同僚,还可以进行大型、控制良好的临床试验,使用不同剂量的具有良好特性和安全的脂肪酸配方,以及控制饮食饱和脂肪酸。临床试验应包括MRI、MR波谱以及病变负荷和皮质灰质密度的分析,以研究多不饱和脂肪酸对髓鞘、神经元、树突、胶质细胞和轴突填充密度的可能影响。另外,还应进行外周血细胞膜磷脂脂肪酸,特别是淋巴细胞的生化检测,以及免疫学研究,如T细胞和巨噬细胞促炎和抗炎细胞因子基因的表达和产生,T调节细胞和抗髓鞘抗体。通过这些研究,在将来多不饱和脂肪酸在MS发病和治疗中的作用的临床和治疗意义以及代谢、免疫学和神经学基础将会有一个更完整的解释。
参考文献:British Journal of Nutrition Suppl. 1, S46–S53
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作者简介:秦楠,南京中医药大学,硕士研究生,研究生期间主攻慢性病相关研究,对慢性病的普通治疗和营养学治疗均有较丰富的临床经验,以第一和第二作者发表相关论文10余篇。

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