多发性硬化症的发病机制的背景

多发性硬化症(MS)是一种特定于中枢神经系统的脱髓鞘疾病，是最常见的神经系统疾病，好发于青壮年。大多数MS患者具有复发-缓解型疾病，其特征是发作(复发)时夹杂着恢复期(缓解期)。该疾病在西欧、加拿大南部、美国北部、澳大利亚南部和新西兰最为流行(每10万人中有30-100例病例)，在亚洲、中美洲、非洲和格陵兰岛发病率较低(0-19例/10万)。全世界有200万至300万人被认为患有多发性硬化症，尽管多发性硬化的病因尚不清楚，但有强有力的证据表明该病的发病机制中存在自身免疫机制。研究表明，多发性硬化症患者的神经抗原，如髓鞘碱性蛋白(MBP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)等自身反应性T细胞的数量要比健康对照组高得多，与健康对照组相比，这些T细胞处于增强的激活状态，并在病情恶化期间增加。研究表明，MS患者具有更多的神经抗原，如髓鞘碱性蛋白(MBP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)自身反应性T细胞。

多发性硬化患者脂肪酸的生化代谢研究

有大量证据表明，随着多发性硬化症患者脑白质不饱和脂肪酸组成的改变，血浆、血小板、红细胞、白细胞和脑脊液中的n-6脂肪酸，特别是亚油酸(18：2n-6)和花生四烯酸(20：4n-6)减少。在后来的研究中，观察到降低的亚油酸不是MS所特有的，并且发生在急性非神经系统疾病的患者中。然而，考虑到文化和种族差异、饮食可变性(特别是在某人生病时)、可能的去饱和酶基因多态性、疾病可变性、血清和细胞脂肪酸以及方法上的差异，研究之间的许多差异并没有明显的特异性。

此前提出神经酸是MS中枢神经系统髓鞘损伤的标志，并发现消耗富含多不饱和脂肪酸(尤其是亚油酸)的饮食的MS患者在红细胞膜亚油酸和神经酸之间存在反比关系(24 : 1)。Homa等人描述了类似的发现，显示补充葵花籽油(富含亚油酸)的MS患者的红细胞木酚酸(24 : 0)减少。在一项由Nordvik等人在多发性硬化症中进行的为期2年的开放、未受控制的鱼油干预研究中，他们观察到随着时间的推移和临床的改善，血浆总磷脂、神经酸和木酚酸显著减少。综上所述，表明神经酸和木酚酸可能是有用的髓鞘损伤的致病生物标志物和/或用于监测脂肪酸治疗的生物标志物。多发性硬化症患者的非典型红细胞电泳反应与膜亚油酸呈正相关，可通过富含多不饱和脂肪酸(尤其是亚油酸)的饮食来纠正。这与Field和Joyce一致，他们发现补充月见草油(EPO)的MS患者红细胞电泳反应增加。然而，Field和Joyce在没有分析膜脂肪酸的情况下，将他们的电泳结果解释为油中γ-亚麻酸(GLA，18 : 3n-6)成分的影响。促红细胞生成素含有约70 %的亚油酸和8-10%的谷氨酸，因此菲尔德等人观察到的效果更有可能是由于油中的亚油酸成分，而不是谷氨酸。

通过以往研究健康对照组和MS PBMC总磷脂的n-6脂肪酸之间的代谢关系(图1)。正如预期的那样，对照组和MS患者(缓解期)的亚油酸(18：2n-6)和花生四烯酸(20：4n-6)呈正相关，尽管在所研究的MS患者中这两种n-6脂肪酸的比例较低(图1)。此外，MS患者亚油酸(18：2n-6)与二高-g-亚麻酸(DGLA)，以及DGLA(20：3n-6)与花生四烯酸(20：4n-6)之间的关系明显紊乱(图1)。这可能表明D6和D5的不饱和度有问题和/或对这些n-6脂肪酸的需求量更大。在所研究的许多MS患者中，约有20-30%的患者的PBMC磷脂DGLA和花生四烯酸低于正常的PBMC磷脂DGLA和花生四烯酸。Homa等人也报道了与健康对照组相比，MS红细胞膜脂质中亚油酸和花生四烯酸之间的关系出现了类似的紊乱。

图1（来源于参考资料） 

比较MS和健康对照的PBMC总磷脂20：2n-6时，发现MS患者缓解期的20：2n-6显著高于健康对照2倍，疾病复发期的20：2n-6显着高于健康对照的4倍。MS患者PBMCs的伸长率为18：2n-6~20：2n-6，在复发期更高(占较低的18：2n-6)，提示正常代谢紊乱或对DGLA和花生四烯酸的需求较高(20：2n-6可能进一步使D8脱饱和为DGLA？)。由这些富含n-6脂肪酸(20：4n-6)的细胞72，或两者兼而有之。这也可能反映了大脑对细胞和髓鞘的需求，这些细胞和髓鞘也富含n-6脂肪酸(20：4n-6和22：4n-6)，值得注意的是，美国国立卫生研究院的Stanley Rapoport已经表明，人脑每天需要的花生四烯酸(20：4n-6)是二十二碳六烯酸(22：6n-3)的4倍(ISSFAL 2006)。关于20：2n-6，虽然作者没有讨论，但Nordvik等人的研究表明，随着时间的推移，20：2n-6会减少，与临床改善同步，这一发现与前面提到的神经酸和甘油酸相似。因此，20：2N-6也可能是MS疾病进展和/或监测脂肪酸治疗的有用标记物。

结论和展望

总体而言，多不饱和脂肪酸，特别是n-6脂肪酸，在多发性硬化症的发病和治疗中确实发挥了作用。多项临床试验已经证明了多发性硬化症患者n-6脂肪酸代谢和细胞因子的失调，并且能够在一些小型的“概念验证”临床试验中显示出显著的治疗益处。因此，笔者认为n-6脂肪酸代谢和细胞因子的失调是疾病进展中的一个重要机制，这种机制可以通过特定的补充剂来改变。长链n-6脂肪酸DGLA和AA的代谢紊乱会影响免疫细胞的生理完整性，因为在复发条件下，免疫细胞产生TGF-b的能力有限，而TGF-b对TNF-a、IL-1b、IFN-g等促炎细胞因子的产生以及其他细胞生物学功能的调节是重要的。

众所周知，转化生长因子-β和花生四烯酸等脂肪酸对少突胶质细胞的生长和分化以及髓鞘104-108很重要，因此对MS这些细胞的刺激、生长和恢复很重要。这些发现提供了MS的饮食、代谢、免疫学和神经生物学方面的联系，因此我们第一次能够开始理解MS的许多明显无关的方面，特别是与饮食脂肪有关的丰富方面的意义。这些发现提供了MS的饮食、代谢、免疫学和神经生物学方面的联系，特别是与饮食脂肪有关的方面。

此外，有条件的同僚，还可以进行大型、控制良好的临床试验，使用不同剂量的具有良好特性和安全的脂肪酸配方，以及控制饮食饱和脂肪酸。临床试验应包括MRI、MR波谱以及病变负荷和皮质灰质密度的分析，以研究多不饱和脂肪酸对髓鞘、神经元、树突、胶质细胞和轴突填充密度的可能影响。另外，还应进行外周血细胞膜磷脂脂肪酸，特别是淋巴细胞的生化检测，以及免疫学研究，如T细胞和巨噬细胞促炎和抗炎细胞因子基因的表达和产生，T调节细胞和抗髓鞘抗体。通过这些研究，在将来多不饱和脂肪酸在MS发病和治疗中的作用的临床和治疗意义以及代谢、免疫学和神经学基础将会有一个更完整的解释。

参考文献：British Journal of Nutrition Suppl. 1, S46–S53

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：秦楠，南京中医药大学，硕士研究生，研究生期间主攻慢性病相关研究，对慢性病的普通治疗和营养学治疗均有较丰富的临床经验，以第一和第二作者发表相关论文10余篇。