内皮细胞和心肌细胞之间的相互作用是正常心脏发育过程中的必要条件，也是心脏病发病和发展过程中的关键致病因素。下文概述了内皮细胞-心肌细胞相互作用控制心脏发育，以及在正常和病理条件下影响心脏的主要过程，包括缺血、重塑和代谢功能障碍等。

发育期间内皮-心肌细胞串扰

在胚胎发育的早期，氧气从血液中直接扩散到心脏腔室的薄壁中。随着心室增大，氧扩散不再足以满足心肌发育的需要，冠状血管开始出现并渗透到整个心脏.最近的证据已经确定了冠状动脉内皮细胞(ECs)的三种可能来源，即心外膜、心内膜和静脉窦，尽管每种来源的相对性仍有争议。无论其来源如何，在发育中的心肌中，ECs和心肌细胞(CM)之间正在进行的分子串扰的发现是革命性的，因为它可能与心脏再生有关，心脏再生的最终目标是重建具有完全整合的血管网络的心肌结构。

正常人的内皮-心肌细胞串扰

在成人心脏，毛细血管密集分布于心肌各处，内皮细胞数量约为CMS的3倍。然而，较大的CM质量是较小的ECs的25倍。虽然冠状动脉内的内皮细胞的功能与体内任何其他动脉血管系统一样，基本上为心肌提供血液供应，但毛细血管和心内膜内皮细胞与CMS非常接近，并提供控制心脏功能的多种自分泌和旁分泌信号(图1)。

图1（来源于文献资料） 

在正常成人心脏中，内皮细胞释放各种控制心肌收缩力的因子。第一个参与者是一氧化氮(NO)，它是由一氧化氮合酶类的酶合成的。一氧化氮合酶有三种亚型，包括神经型(NOS1)、诱导型(NOS2)和内皮(NOS3)亚型。NOS1和NOS3是结构性活性的，并在钙刺激下产生NO，而NOS2是可诱导的，在充分刺激(即细胞因子)时增加其NO的产生，并且不依赖于钙的激活。在成人心脏，NO主要由内皮细胞产生，并与其在血管平滑肌细胞上的活性一致，控制心室舒张(正性收缩)的开始，从而在每次心脏收缩时优化泵血功能。这种效应归因于cGMP和PKG介导的肌钙蛋白I磷酸化，导致肌丝钙脱敏、松弛加速和扩张性改善。相反，低浓度的NO所发挥的肌力作用依赖于独立于cGMP的机制，并可能涉及钙和钾的激活。除了内皮细胞外，CMS还表达不同的内皮一氧化氮合酶，尽管表达水平低于内皮细胞。但支持了CMS中可能的自分泌NO信号，这为进一步研究使用EC和CM特异性缺失NO信号的转基因动物提供了依据。

心脏内皮细胞还产生大量的内皮素-1(ET-1)，这是一种有效的血管活性肽。在成人心脏中，ET-1既可以与内皮细胞表达的ETB受体结合，也可以与平滑肌细胞和CMS表达的ETA受体结合。ETB受体的激活刺激一氧化氮和前列腺素的释放，也能防止细胞凋亡。相反，受刺激的ETA受体通过增加平滑肌细胞和CMS的细胞内钙离子来诱导细胞收缩。然而，CM特异性ETA受体基因敲除后的小鼠仍具有正常的心功能，对血管紧张素Ⅱ(Ang-II)或异丙肾上腺素有生理反应，表明这一途径在成人心脏的动态平衡中起着很小的作用。虽然ETB受体传统上被认为主要由内皮细胞表达，其mRNA在人类CMS中没有检测到，但最近的证据表明，CM特异的ETB受体基因敲除小鼠特别耐受极端缺氧，这与之前的报道一致，这些报告表明CM核膜上存在ETB及其以内分泌方式控制核钙信号的作用。

糖尿病和代谢功能障碍中的内皮-心肌细胞串扰

成年人的心脏由新陈代谢明显不同的细胞组成。由于CMs的持续收缩，它们是心脏中最需要能量和氧气的细胞。在健康条件下，CMs通过氧化磷酸化(OxPhos)产生大部分ATP，主要使用脂肪酸(70%)，但也使用其他底物(葡萄糖、酮和氨基酸)作为碳源。相反，内皮细胞通过糖酵解厌氧产生85%的三磷酸腺苷，限制脂肪酸氧化和氧化磷，以促进复制和血管生成所需的核苷酸和其他代谢物的生物合成。

代谢综合征和糖尿病期间心脏代谢的改变是导致心力衰竭的驱动力，糖尿病患者中50%-80%的心血管疾病死亡率肯定了这一观点。虽然这些病例大多是由于动脉粥样硬化引起的，但在没有一般心血管危险因素的情况下出现的心肌功能障碍，正在成为糖尿病患者心力衰竭的一个重要原因。 

在2型糖尿病患者中，通常不仅涉及高血糖，而且还涉及循环中甘油三酯水平的升高，CMS和ECs的代谢都发生了巨大的变化。特别是CMS通过激活AMPK或PPARα，减少葡萄糖消耗，同时增加脂肪酸摄取和氧化。这会导致ATP的过量产生，从而导致心脏“脂毒性”和舒张功能障碍。此外，低水平的葡萄糖氧化增加了流向副途径的代谢流量，如多元醇和氨基己糖生物合成途径(HBP)，导致晚期糖基化产物(AGE)的积累和蛋白质O-GlcN酰化的增加。

另一方面，暴露在高血糖下的内皮细胞由于无法代谢血液中过量的葡萄糖，而出现严重的氧化应激。作为对氧化应激的反应，多聚ADP-核糖聚合酶(PARP1)失活甘油醛磷酸脱氢酶(GADPH)，将葡萄糖流量从糖酵解转移到旁路，导致AGE积累，此外还增加了超氧化物水平。活性氧(ROS)水平的增加导致eNOS解偶联和过氧亚硝酸盐的产生，导致NO供应减少和血管收缩。这些代谢转变导致氧气消耗总体增加，血管功能障碍和因缺氧而导致的有毒脂质积累，以及随之而来的FAO抑制。

心脏重构过程中的内皮-心肌细胞串扰

心脏是一个具有广泛重塑能力的器官，其中生理性肥厚是正常的发育过程，其被认为是一种通过增加心室壁厚度来降低心室壁应力的适应性过程。形态学上，CM区域的增加伴随着增强的血管生成，没有纤维化。相反，病理性肥厚是不可逆的，通常与肌细胞丢失、纤维化置换、毛细血管密度降低、心功能障碍、心衰和猝死风险增加有关。它通常代表代偿性肥厚的第一阶段的演变，由长时间的壁应力维持，并由各种疾病引起，包括全身性或肺动脉高压、缺血性、遗传性或代谢性心肌病。

图2（来源于文献资料）

由于生理性肥厚通常发生在出生后的第一周，用于支持心脏的出生后生长，在发育过程中介导EC-CM串扰的相同分子也在这种类型的心脏重构中发挥重要作用。在代偿性肥厚的第一阶段，CMS产生促血管生成因子(VEGF)，能够刺激血管生长，为不断增长的心肌块提供足够的营养物质（图2）。另一方面，冠状动脉血管生成本身的增强，可以通过心脏特异性血管生成因子的过度表达来实现，在没有任何额外的促肥厚刺激的情况下会导致心肌肥厚。血管生成增加导致心肌肥大的确切机制仍然需要充分阐明，但它合理地涉及到EC衍生的促肥大因子的分泌。在病理条件下，内皮细胞通过产生具有旁分泌和自分泌效应的分泌因子来控制和促进心脏重塑。

缺血时的内皮-心肌细胞串扰 

心肌缺血是一种常见的临床情况，其中CM衍生因子影响血管系统的重要性至关重要。越来越多的证据表明，心肌梗死后细胞治疗的一个主要机制是补充细胞因子和生长因子，这些细胞因子和生长因子不再能由死亡的CMS产生，并作用于内皮细胞诱导血管生成。同时，CMS还向内皮细胞传递抗血管生成信号。如前所述，CMS中的RBPJ拮抗HIFs并抑制促血管生成分子的分泌，从而降低对缺氧的血管生成反应的敏感性。

缺血性内皮细胞是否向CMS传递保护性或毒性信号(或两者兼而有之)仍存在争议。一方面，多项证据支持内皮细胞可以提高缺血后心肌存活率的观点。缺血时ROS的产生，包括H2O2，刺激内皮细胞释放NRG-1，激活CMS中的ERBB4信号，保护其免受缺血-再灌注诱导的凋亡细胞死亡。因此，NRG-1杂合基因敲除小鼠对阿霉素诱导的心脏毒性非常敏感，众所周知，这种毒性是由ROS的产生维持的，类似于缺血-再灌注损伤。另一方面，在氧条件下心脏内皮细胞释放转化生长因子，进而促进自分泌循环中内皮细胞向间充质细胞的转变，但也诱导细胞凋亡。虽然有几项研究报道了EndoMT在缺血后或在其他病理环境下促进心脏纤维化的发展，但遗传谱系追踪的最新进展挑战了它在心脏损伤后体内的作用，需要进一步研究以证实心肌缺血后EndoMT的范围和功能。

参考文献：The Journal of Physiology

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：张庆，南京医科大学，硕士研究生，硕士研究生期间主攻方向为心内科，发表相关论文6篇，对冠心病、心衰、先天性心脏病等常见心内科疾病有深入的研究及丰富的临床经验。