中医临床之吴茱萸在阿尔茨海默病的应用

阿尔茨海默病现状

 

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，导致的痴呆症发病率高(60%-80%)，已经逐渐成为老龄化社会下的重要致死病因。据估计，全世界有4400万人患有阿尔茨海默病或相关痴呆症。不幸的是，预计到2050年，这一比例将增加两倍。阿尔茨海默病的主要症状包括记忆力丧失、认知障碍和最终丧失自理能力。照顾阿尔茨海默病患者不仅是一种经济负担，更是整个家庭的心理负担。考虑到这种情况，AD的防治对公共卫生和医疗系统是一个巨大的挑战，加强AD的基础研究变得更加重要。

 

在过去的30年里，全世界投入了各种资源来开发治疗AD的药物。目前，一类是乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏等，这些药物显示出一定的疗效，但副作用也不容忽视，包括恶心、腹泻、失眠和心率减慢。另一种药物是美金刚，它可以阻断神经递质谷氨酸。这些药物可能会延缓记忆丧失的进展，但不能完全治愈AD患者，因为AD是一种相当复杂的疾病，可能不是基于一个目标就能治愈的。

 

在中国和其他亚洲国家，中医药用于预防和治疗神经退行性疾病已有3000多年的历史[。整体观是中医的核心理念。它通常采用多靶点、多渠道治疗的形式，满足了多靶点、复杂疾病的防治。近年来，许多研究人员发现，许多中草药和从中草药中分离出来的成分对阿尔茨海默病(AD)有很好的疗效，而且副作用较少。银杏叶提取物，如EGB761，可以改善AD患者的认知功能、神经精神症状和功能能力。从中草药中提取的单体如黄芩素、丹参酮和石杉碱甲也被证明对阿尔茨海默病有疗效。因此，中药有望成为防治阿尔茨海默病的候选药物。

阿尔茨海默病的生物标志物

阿尔茨海默病的生物标志物已被广泛报道（图1）。由于脑脊液(CSF)与大脑的亲缘关系和丰富的大脑特异性蛋白质，是破译蛋白质水平变化和探索中枢神经系统疾病途径的关键生物液。人们普遍认为，脑内淀粉样蛋白沉积和tau蛋白是脑脊液或分子成像中最常用的评估指标。脑脊液中可检测到A-β42、A-β40、A-β38、T-Tau和P-Tau等经典生物标志物。在国家老龄化和阿尔茨海默病协会的研究框架中，生物标志物分为淀粉样蛋白沉积(A)、病理tau(T)和神经退行性改变。ATN分类系统集合根据每次测量的病理过程对不同的生物标志物(成像和生物液)进行分组。

 

图1：阿尔茨海默病的主要发病机制（来源于文献）

多数学者认为引入干预的最佳时机可能是淀粉样蛋白生物标记物异常的时候，而不是在tau蛋白和神经退行性变都异常之前。Llijana等人。发现强烈的蛋白质丰度与疾病严重程度之间存在关联。APLP1和SPP1蛋白对AD和对照组的早期鉴别诊断潜力最大，APLP1、SPP1和CNTN2蛋白可能是疾病进展的指标。APLP1、CNTN2和SPP1蛋白与MMSE和CDR测验呈显著正相关(p<0.05)。Liangfeng等人比较AD患者和非AD患者血浆中4种LncRNAs的水平，发现AD患者血浆中β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)水平升高，且对AD具有高度特异性(88%)，提示BACE1可能是预测AD的潜在候选生物标志物。在一些实验中，用血脂测定来确定脂质生物标志物是否能区分AD患者和对照组。这些结果提供了更多的生物标志物，并证实了血脂谱用于诊断和潜在的AD分期的可能性。由于AD患者大多是老年人，近年来神经退行性疾病研究的主要目标之一是开发一种侵入性较小的方法来评估痴呆的生物标志物。

阿尔茨海默病的中医治疗

根据以往的临床经验，阿尔茨海默病的“单分子-单靶点”治疗在很大程度上已经失败；因此，“联合-药物-多靶点”策略的治疗需要从多个角度开始，以阻止AD的发病机制的进展。中医药因其广泛的药理活性和对患者更好的安全性而成为人们关注的焦点。传统上，一些中药被用于治疗阿尔茨海默病，它们在发现新的抗阿尔茨海默病药物方面起着至关重要的作用。中医是多目标、多路径的代表。中药成分复杂多样，不同的成分和方剂作用于不同的靶点或途径。中医的预防保健方法包括情绪调节、季节性保健、饮食保健、草药、针灸、按摩和解毒。

我国目前已经制定了近百项法规来支持中医药的发展。一些从中药中分离出来的中药或其单体已经取得初步成功，包括姜黄、雷公藤、人参和吴茱萸等。下文就吴茱萸的有效性进行分析。

吴茱萸在中医临床上用于治疗头痛、腹痛、产后出血、痢疾和闭经等。最近，据报道它是一种潜在的控制和预防阿尔茨海默病发生和进展的药物。为此，本论文对吴茱萸中的有效成分进行了筛选和总结，吴茱萸碱(EVO)和小檗碱(BBR)引起了人们的极大关注。

吴茱萸碱(Evo)是从吴茱萸果实中提取的喹诺酮类生物碱。它已经被研究了很多年，展示出了抗增殖、降低胰岛素抵抗、保护心血管系统和调节脂质代谢的功能。近年来，学者们逐渐开始将其应用于阿尔茨海默病的治疗，研究结论显示其可能减轻AD中枢神经系统功能障碍的程度。

另外，小檗碱(berberine，BBR)是吴茱萸的重要生物碱。研究发现，肠道细菌可以将BBR代谢成二氢小檗碱，从而提高BBR的生物利用度。二氢小檗碱的肠道吸收速率是BBR的5倍。二氢小檗碱是一种不稳定的形式，在进入肠壁组织后返回BBR。BBR可以通过上调膜蛋白claudin-5来影响血脑屏障的通透性，进而通过多种调节方式改善AD症状。

中医药治疗神经退行性疾病由来已久，一些中药的成分和作用机制也逐渐得到证实。中医药在许多疾病和不同分子水平上发挥着至关重要的作用。在中医用药中，常见的是多草药配方，而不是单一的草药，配方中的每种草药都有特定的作用。中药一般以口服方式服用，但疾病的靶点分布于全身，尤其是对阿尔茨海默病的脑部疾病。中药给药后的分布情况，如能否通过血脑屏障，值得更为深入的研究。

 

 

参考文献：BMC Chinese Medicine (2020) 15:82

 

京东健康互联网医院医学中心

 

作者简介：李鹏飞，毕业于黑龙江中医药大学，硕士研究生学历，擅长中医内科常见病，多发病，跟随名师学习多年，以第一作者发表论文4篇。