急性冠状动脉综合征 (ACS) 最常见是由动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀引起，导致血小板驱动的血栓形成反应，在罪犯斑块部位发生闭塞和/或微血管系统远端栓塞。临床试验已经证明阿司匹林治疗有效，成为心肌梗死的标准治疗方法。然而，阿司匹林治疗后仍可能发生血栓事件，因此研究人员开发越来越多的强效血小板 P2Y12 受体 (P2Y12) 拮抗剂。该类拮抗剂是作用于血小板P2Y12受体、对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。

替格瑞洛是一种可逆性结合的 P2Y12 抑制剂，在维持治疗期间可提供强效的P2Y12 抑制作用，每日两次给药期间持续存在于血浆中。 阿司匹林和替格瑞洛的联合治疗，即具有不同血小板活化途径抑制作用的两类药物，已被证明在预防支架血栓形成方面有良好的益处。然而，该种联合治疗的代价是发生了更多的自发性出血事件，因此 需要权衡强效双联抗血小板治疗（DAPT）的疗效和出血事件。

在ACS治疗中，强效DAPT策略出现的同时，支架技术也得到了改进。早期的药物洗脱支架 (DES) 具有相对较厚的药物支架，药物覆盖和聚合物涂层不完整，容易引发晚期新发动脉粥样硬化并发症，导致晚期和极晚期支架血栓形成事件，削弱了与裸金属支架相比降低症状性再狭窄率的优势。这一原因促使了DAPT研究中看到了延长DAPT策略的益处，例如持续使用氯吡格雷或普拉格雷的DAPT减少了极晚期血栓形成事件的发生。

随着时间的推移， 有更安全洗脱装置的细杆 DES出现，加上人们意识到足够支架扩张且最佳支架放置对于降低血栓风险至关重要，从而将晚期/极晚期血栓事件的风险降至最低。经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)发生革命性突破的同时，复发性动脉粥样硬化血栓形成事件其他危险因素的管理也得到了改进，包括高剂量强效他汀类药物的使用、血压目标改善，以及生活方式干预，包括戒烟。

所以现在问题出现了：如果ACS 患者的罪犯病变接受了最佳 PCI 治疗，且ACS 事件主要由可改变的危险因素驱动，是否需要延长强效DAPT治疗，或仅需要一定的治疗持续时间覆盖住支架内皮化时期即可？在大多数患者中，支架内皮化时期为3个月。《European Heart Journal》2020年发表的TWILIGHT-ACS试验给出了回答。

TWILIGHT-ACS试验

TWILIGHT-ACS试验，是在进行DES经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的有或无非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者中，比较替格瑞洛单药治疗和替格瑞洛联合阿司匹林治疗对临床相关出血和主要缺血事件的影响。

结果显示，在完成3个月DAPT初始治疗的ACS患者中，与替格瑞洛联合阿司匹林相比， 替格瑞洛单药治疗可减少有临床意义的出血事件，而不会增加缺血风险，并且在NSTE-ACS患者中，替格瑞洛单药治疗对出血事件的益处更为明显。因此，在可预测出血风险降低的ACS 患者中，PCI后3个月停用阿司匹林似乎并未增加血栓事件的风险。

与PEGASUS-TIMI 54 研究的比较

从表面上看，该结果似乎与 PEGASUS-TIMI 54 研究的证据相矛盾。PEGASUS-TIMI 54研究表明，在既往心肌梗死患者中， 与单独使用阿司匹林相比，长期 DAPT（阿司匹林联合替格瑞洛治疗）可减少主要心血管不良事件（MACE），包括缺血风险最高患者的心血管死亡率降低。

一种可能的解释是，存在强效 P2Y12 抑制作用的情况下，加用阿司匹林后的抗血小板功效增加很少，这与阿司匹林本身的血小板明显抑制作用不一致。另一种解释可能是，替格瑞洛单药治疗明显优于阿司匹林单药治疗，但这并没有得到 GLOBAL LEADERS 和 SOCRATES 研究证据的充分支持，这些研究表明阿司匹林与替格瑞洛单药治疗的结局相似。不过仍不能排除强效 P2Y12 抑制剂比阿司匹林单药治疗的更有效性，同时也存在晚期支架血栓形成的持续性风险（但很小）。

将 TWILIGHT ACS研究结果转化为临床实践时面临一个主要问题，即评估替格瑞洛单药治疗vs替格瑞洛为基础的DAPT在预防MACE事件的疗效上，该研究的效能不足导致结论具有不确定性。与 PEGASUS-TIMI 54 研究的 21162 名患者相比，TWILIGHT-ACS 研究中只有 4614 名随机化的 ACS 患者，心肌梗死患者数量更少，这类患者能从强效DAPT中获益最多。PEGASUS-TIMI 54 研究显示， 针对心肌梗死患者，与长期替格瑞洛单药治疗相比，长期进行替格瑞洛为基础的DAPT的疗效更加具有确定性。

临床实践

建议在积累更多证据和指南给予新的推荐之前，采取更为谨慎的治疗方法。在PEGASUSTIMI 54研究中，多支冠状动脉疾病、慢性肾病 (CKD) 或外周动脉疾病亚组患者的绝对风险降低最大，而在TWILIGHT ACS研究中，从风险比的数值上来看，支持DAPT 优于替格瑞洛单药来用于治疗多支血管疾病和CKD 患者。

因此， 针对替格瑞洛治疗的心梗患者需要采取二分类的策略，对于具有这些不可改变风险因素的患者进行长期 DAPT治疗，而对于没有这些不可改变风险因素的患者进行 3 个月的 DAPT 后进行替格瑞洛单药治疗。此外， 那些持续性出血或有高出血风险的患者，或许也应考虑ACS 后3个月使用替格瑞洛单药治疗，因为使用这种治疗策略对改善出血有明显益处，而且也缺乏支持这类患者接受长期DAPT的证据。

临床医生采用上述策略的困难在于，许多患者无法简单地归类，也无法仅根据临床特征和血清肌酐可靠地预测斑块进展的并发症。因此，未来可能需要斑块成像、更多的生物标志物、以及安全有效的抗炎治疗，来完善ACS患者是否可在ACS后3个月放弃 DAPT的证据。

参考文献：

1. Eur Heart J. 2020;41(37):3546-3548.

2. Eur Heart J. 2020;41(37):3533-3545.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。