过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎和鼻息肉的生物制剂治疗进展

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医咖会

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过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎（CRS）许多表现、以及CRS合并鼻息肉病（NP）大多数表现都可认为是2型（T2）炎症性疾病。鉴于T2细胞因子在这些疾病的预后和严重程度方面的作用，众多研究者开始探索针对T2炎症性疾病（如过敏性皮炎和哮喘）的生物制剂在过敏性鼻炎、CRS和NP中的应用。

过敏性鼻炎

奥马珠单抗被美国FDA批准用于治疗中度至重度顽固性哮喘和慢性特发性荨麻疹，其作为一种直接治疗和附加治疗，奥马珠单抗在治疗过敏性鼻炎方面也已被广泛研究。在最近进行的一项荟萃分析中，发现了83篇关于奥马珠单抗治疗过敏性鼻炎的研究，其中16篇是随机对照试验，这16项研究是分析的重点，共包括3458名患者。

荟萃分析显示，奥马珠单抗组和对照组相比，在每日鼻部症状评分、每日眼部症状评分、每日鼻部用药症状评分、紧急用药天数、鼻结膜炎特定生活质量问卷和总体评价方面存在显著差异。而在不良事件方面没有显著差异。

奥马珠单抗也在接受过敏原免疫治疗（AIT）的患者中进行了研究。结果显示， 奥马珠单抗明显改善了免疫治疗注射部位的红肿情况，并改善了每日过敏严重程度评分。另一项研究发现，奥马珠单抗预处理减少了AIT相关的不良事件，明显减少了过敏反应的发生。

度匹鲁单抗是一种抗IL-4受体α（IL-4Rα）的抗体，Weinstein等进行的研究显示，当每2周服用300mg度匹鲁单抗时，可显著减少合并有哮喘患者的过敏性鼻炎相关症状。剂量为200mg时，观察到改善趋势，但不具有统计学意义。如果受试者没有合并常年性过敏性鼻炎，使用任何一种剂量的度匹鲁单抗治疗，都没有显示出对哮喘控制的明显优势。

无鼻息肉的慢性鼻窦炎

针对无鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSsNPs）患者，研究T2靶向生物制剂的疗效需要明确和验证生物标志物，以预测那些可能有效的患者。由于功能性内窥镜鼻窦手术（FESS）是CRS治疗的基石，对CRSsNPs疾病进行表型分析并预测生物制剂反应性的一种可行方法，可能是对病理组织样本进行嗜酸细胞含量分析。考虑到生物制剂的成本，对于在FESS获得的组织样本中 没有嗜酸性粒细胞证据的CRSsNP患者，应避免使用生物制剂。

鼻息肉

奥马珠单抗

2016年，Nsouli等进行了一项为期6个月的试验，纳入了9名患有鼻炎和哮喘的参与者。在这项小型研究中，奥马珠单抗队列（n = 5）显示鼻内窥镜息肉评分改善51%，鼻腔功能改善25%。在2018年进行的一项研究中，Bidder等评估了奥马珠单抗在有鼻息肉伴慢性鼻窦炎（CRSwNP）的严重哮喘患者中的疗效。在这项为期16周的研究中，比较了13名接受奥马珠单抗治疗的受试者和24名接受FESS治疗的受试者在改善鼻窦结果测试（SNOT-22）方面的疗效，结果显示 两组有类似的改善。

美泊利单抗

美泊利单抗是一种针对IL-5的人源化单克隆抗体，在一些针对CRSwNP患者的研究中显示出了应用前景。在一项双盲安慰剂对照研究中，激素难治性鼻息肉患者（n = 20）在使用美泊利单抗治疗后，息肉总分减少1.3，而安慰剂组为0。这项研究还表明，气味、充血和咽后壁等症状评分有改善的趋势。

另一项随机双盲研究显示， 使用美泊利单抗治疗可减少严重复发性双侧鼻息肉患者的手术需求。在治疗后（n = 54），30%的患者根据内窥镜息肉评分和症状严重程度评分不再需要进行手术，而安慰剂组只有10%（n = 51）。

另一项研究调查了美泊利单抗在严重嗜酸细胞性哮喘中的疗效情况，结果表明，与安慰剂对照组相比，使用美泊利单抗治疗后，基线合并有和没有鼻息肉的患者的SNOT-22评分均有所改善。

贝那利珠单抗

贝那利珠单抗被FDA批准用于治疗严重的嗜酸细胞性哮喘，目前正在被积极研究用于治疗CRSwNP，但还没有疗效相关的报告。两项随机双盲安慰剂对照的3期临床试验调查了贝那利珠单抗治疗严重哮喘的情况，对鼻息肉患者进行了亚组分析。这些研究表明， 存在鼻息肉是贝那利珠单抗治疗严重哮喘疗效较高的独立预测因素。但是，尽管鼻息肉预测了更大疗效，但这些研究都没有提供贝那利珠单抗治疗CRS或鼻息肉的结果数据。

度匹鲁单抗

2019年，度匹鲁单抗被FDA批准用于CRSwNP，因为有两项关键试验评估了该药物对比鼻内类固醇激素的疗效。主要终点包括鼻息肉评分减少和鼻阻塞或充血评分的改善。研究观察到鼻息肉和充血评分以及其他症状指标（总症状评分和SNOT-22）都有明显的改善。度匹鲁单抗还与嗅觉显著改善相关，也与放射学评估所评估的鼻窦炎严重程度有关。由于这些发现， 度匹鲁单抗成为FDA批准的第一个治疗CRSwNP的生物制剂，现在可以用于传统疗法治疗失败的患者。

总结

过敏性鼻炎、鼻息肉大多数表现和CRS许多表现都是上呼吸道的T2高度炎症性疾病，强有力的证据表明IgE对CRSwNPs的发生和严重程度存在影响。鉴于这些情况，使用针对IgE（奥马珠单抗）、IL-5（美泊利单抗）、IL-5受体（贝那利珠单抗）或IL-4和IL-13（度匹鲁单抗）的生物制剂来治疗这些疾病有很强的理论依据，有些药物（度匹鲁单抗）最近已获得FDA批准。

传统的治疗方法包括用鼻腔盐水冲洗的药物治疗，合适的抗生素，以及局部和全身皮质类固醇的联合治疗。在许多情况下，这些方法可以提供长期的好处，包括手术在内，优势在于比生物制剂的费用低。因此， 未来的研究必须解决生物制剂在这些疾病中的成本效益。

参考文献：

Immunol Allergy Clin North Am. 2020;40(4):539-547.

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为疾病预防和流行病学。