慢性乙肝患者有哪些危险因素，更易发生肝细胞癌？

全球范围内，乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性肝损伤的主要原因，会导致肝硬化。HBV在亚洲和非洲部分地区的流行率最高，针对病毒的免疫反应是肝损伤的主要原因。 鉴于其高致癌潜力，建议在特定人群中对慢性HBV感染者进行肝细胞癌筛查，尤其是亚裔或非洲裔人群。由于目前无法彻底治愈HBV感染，因此管理策略主要针对预防；如果感染了HBV，则主要在于抑制病毒。

 

乙肝相关肝细胞癌是全球癌症死亡的主要原因之一，一定程度上是因为很多肝细胞癌常在晚期才被发现，此时治疗手段有限，强烈建议开发在早期阶段可检测出肝细胞癌的方法。影像学检查可用于诊断肝细胞癌，通常不需要进行组织活检。目前很多研究正在调查肿瘤脱落物对肝细胞癌患者进行监测和诊断的潜力，包括循环肿瘤细胞、DNA、RNA和外泌体，这被统称为 "液体活检"。本文主要盘点了乙肝相关肝细胞癌的危险因素。

 

宿主因素

年龄

高龄是乙肝患者发生肝细胞癌的重要危险因素，肝细胞癌的发病率随着年龄的增加而增加。例如，30-39岁患者的肝细胞癌发病率仅为197/10万人年，而60-69岁患者的肝细胞癌发病率则达到了927/10万人年。最近一项纳入820名慢性HBV感染患者的研究也证实了上述观点。

 

性别

男性肝细胞癌的患病率高于女性。一项纳入全球854,000例肝细胞癌病例的大型研究显示，约有591,000例为男性。男性是肝细胞癌的危险因素，已被纳入CAMD评分（肝硬化、年龄、男性和糖尿病），用于预测HBV患者抗病毒治疗期间发生肝细胞癌的风险。

 

遗传/种族

宿主遗传因素在HBV感染患者的肝细胞癌发生中起到关键作用。有队列研究调查了肝细胞癌家族史的作用。结果表明， 一级亲属有HBV相关肝细胞癌，该患者发生肝细胞癌的风险更高。种族也是肝细胞癌的独立预测因素。鉴于垂直传播在亚裔或非裔人群中流行率更高，美国肝病研究协会（AASLD）建议对亚裔或非裔进行肝癌的早期筛查。有研究在一组中国患者中发现IL16基因多态性与HBV相关肝细胞癌存在相关性。

 

代谢综合征

代谢综合征是一系列体征和症状，包括肥胖、高血压、高甘油三酯血症和糖尿病。这些疾病在全球的发病率不断上升，与此同时，人们又越来越多地摄入高碳水化合物和高脂肪的西化饮食。

 

台湾的一项大型病例对照研究调查了HBV、肥胖/糖尿病与HBV相关肝细胞癌间的相关性。结果显示，肥胖本身与HBV感染者的肝细胞癌无关，糖尿病患者的肝细胞癌发生风险比无糖尿病患者增加了2-3倍。肥胖和糖尿病并存可使HBsAg阳性者发生肝细胞癌的相对风险显著增加。另一项男性队列研究REVEAL-HBV也显示，肥胖本身并没有增加肝细胞癌的发生风险，但肥胖同时加上饮酒会使相对显著风险。

 

环境因素

吸烟

烟草烟雾中的化学物质引起DNA损伤是癌症发生的主要驱动因素。 吸烟与慢性HBV感染似乎有协同作用，导致肝细胞癌的发生风险更高。2010年，一项纳入16项研究的荟萃分析显示，HBV阳性患者吸烟，肝细胞癌的发生风险从15.8%增加至21.6%。此外，在HBV感染者中，吸烟与肝细胞癌风险呈剂量依赖性关系，该研究的作者发现，每年吸烟包数与较高的HBV病毒载量相关，会增加肝细胞癌的发生风险。

 

黄曲霉毒素

黄曲霉毒素是一种公认的肝癌物质，常见于未煮熟的食物中。诱发癌症的主要病理生理机制是通过DNA构象过程驱动形成特定的DNA加合物。例如，在撒哈拉以南非洲和东南亚人群中发现了TP53基因突变，其中丝氨酸残基被天然存在的精氨酸取代，该人群中肝细胞癌的发病率很高，原因在于黄曲霉毒素的直接致突变作用。

 

血清或尿液中均可检测到黄曲霉毒素或其代谢物， 大型研究表明肝细胞癌的发病率与黄曲霉毒素之间存在相关性。一项纳入18,244名男性的研究表明，在3年内发生肝细胞癌的55名患者中，50名检测到尿黄曲霉毒素生物标志物。最近一项病例对照研究监测了慢性HBV患者长达20多年。结果表明，研究开始后9年内测得的血清黄曲霉毒素加合物的数量与肝硬化或肝细胞癌病例数存在显著的剂量反应关系。

 

该研究还确定了一些HBV相关的其他危险因素。分层分析显示，HBeAg血清阳性、HBsAg水平>1000IU/mL或HBV DNA>10,000拷贝数/mL的患者，肝细胞癌的发生风险增加。总之，黄曲霉毒素是HBV感染患者肝细胞癌高风险的重要环境因素。然而，临床实践中并不常测量黄曲霉毒素或其代谢物，没有任何疗法可以逆转已经发生的DNA损伤。

 

马兜铃酸

马兜铃酸是一种诱变剂和肾毒素，存在于马兜铃属和细辛属植物中，马兜铃酸主要诱导腺嘌呤突变为胸腺嘧啶。一项纳入802,642名HBV感染患者的研究表明， 马兜铃酸和HBV之间存在相互作用。研究发现，马兜铃酸摄入量与肝细胞癌之间存在强烈的剂量依赖性关系。在摄入超过1000mg马兜铃酸的人群中发现肝细胞癌风险显著增加。许多国家已禁止使用含有马兜铃酸的草药。

 

病毒因素

HBV通过直接和间接机制促进肝细胞癌的发生。HBV病毒基因组的转录蛋白产物也与致癌作用有关。已有研究探索了病毒转录产物影响肝细胞癌的能力。一项纳入11,893名男性的大型前瞻性研究描述了存在HBeAg与肝细胞癌的相关性，显示39%的HBeAg和HBsAg阳性患者患有肝细胞癌。 HBV DNA水平>10,000拷贝数/mL也被发现是肝细胞癌发生的独立预测因子。

 

参考文献：

Int J Mol Sci. 2021;22(2):479.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。