一文总结慢性乙型肝炎防治新进展

根据世界卫生组织（WHO）发布的数据，2015年估计有2.57亿人感染慢性乙型肝炎（CHB），88.7万人死于乙型肝炎并发症。全球范围内，大约只有10%的慢性乙肝患者知道自己被感染。对乙肝生物学、实验室检测和免疫学反应有了更好的理解，有助于研发疫苗和核苷/核苷酸类似物（NAs），以降低感染率并实现病毒学抑制。国际学会最新乙肝指南中所引用的绝大多数研究都是在2018年之前发表的，本文主要总结了慢性乙肝最新防治进展。

 

乙肝感染的血清学标志物

慢性HBV感染的血清学模式多样且非常复杂。与HBV感染相关的抗原和抗体包括乙肝表面抗原（HBsAg）和HBsAg抗体（anti-HBs）、乙肝核心抗原（HBcAg）和HBcAg抗体（anti-HBc）、乙肝e抗原（HBeAg）和HBeAg抗体（anti-HBe）。还可以评估是否存在HBV DNA及其水平。HBV感染的每个不同阶段都至少存在一种血清学标志物。HBcAg除外，其他标志物都可以进行血清学检测。

 

有研究表明，抗病毒治疗可降低死亡率和肝细胞癌（HCC）发生风险，并改善中期预后和整体健康结局。因此，美国预防服务工作组的最新文件建议， HBV感染风险增加的青少年和成人应进行乙型肝炎筛查，采用监管机构批准的HBsAg检测，针对初步反应性结果后续进行验证性检测。HBsAg阳性结果表明慢性或急性感染。针对特殊人群的筛查建议包括，除HbsAg外初始还可检测抗Hbs抗体或Hbc抗体。与HBsAg筛查同时或后续进行的其他血清学检测可用于诊断以及确定进一步的治疗。

 

血清学标志物对于监测治疗反应和预测并发症至关重要。 治疗的主要终点是HBsAg永久消失（功能性治愈），伴或不伴HBsAg血清学转换以及检测不到血清HBV DNA。

 

2018年发表的一项多中心试验评估了1795名HBV感染患者的HBsAg情况。HBeAg阳性HBV患者的HBsAg滴度显著高于HBeAg阴性的HBV患者。研究证明，在HBeAg阳性患者中，HBsAg滴度与肝脏纤维化成反比；在HBeAg阴性HBV患者中，HBsAg滴度与丙氨酸转氨酶（ALT）和肝脏坏死性炎症直接相关。

 

对于大多数未实现功能性治愈的慢性乙肝患者，可能需要长期采用核苷类似物治疗（NA）。即使长期治疗持续抑制病毒，但仍可能发生肝脏相关并发症。为此，需要开发更新的病毒学标志物来预测无法检测到血清HBV DNA患者的肝脏并发症风险，以及实现功能性治愈的可能性。

 

乙型肝炎的治疗进展

根据2018年美国肝病研究协会（AASLD）指南，如果ALT>2倍正常上限，患者为HBeAg阳性且HBV DNA>20000或HBeAg阴性且HBV DNA>200，则应考虑对慢性乙肝患者进行治疗。获批的疗法仅限于单药方案，包括核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）。 获批的治疗方案分为首选方案，如PEG-IFN、恩替卡韦、富马酸替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺（TAF），以及非首选方案，如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定。

 

最近发表的多项研究证明，干扰素和替诺福韦的安全性和有效性优于非首选药物。Chuang等人在NEPTUNE试验完成5年后证明，HBeAg持续血清学转换率为67.1%。试验中的PEG-IFN剂量为180μg/周，持续48周。结果表明，与较低剂量和/或较短治疗时间相比，获批的方案（180μg×48周）对HBeAg阳性患者更有效。

 

一项前瞻性随机对照试验研究了恩替卡韦治疗达到部分反应者（定义为可检测到的HBV DNA>60 IU/mL）中继续恩替卡韦与换为TDF治疗的效果。结果显示，在改为TDF治疗的患者中，12个月HBV病毒学反应更优。另一项前瞻性试验显示，在拉米夫定耐药的慢性乙肝（无法检测到HBV DNA）患者中，与拉米夫定+阿德福韦联合治疗相比，转为TDF单药治疗在96周时产生了非劣效结果。

 

目前的治疗方案在实现病毒抑制方面具有有效性和安全性，但由于cccDNA的持续存在，病毒再激活是治疗停止后的常态。最近的研究进一步强调了这个问题。多伦多STOP研究评估了67名HBV患者，这些患者在接受NA治疗后实现了HBeAg血清学转换且检测不到HBV DNA。然后随机选择患者停药， 仅29%停止治疗的患者维持持续病毒学缓解，而继续NA治疗的患者为82%。

 

Buti等人研究了在治疗8年后停止接受HBV治疗的安全性和有效性。结果显示，停用NA后24周时，几乎三分之一的患者出现3级肝毒性。一项2期试验的随访研究纳入免疫耐受的慢性乙肝患者，接受TDF和/或恩曲他滨治疗4年，并在停止治疗后又随访4年。结果显示，第4周时，100%出现病毒学复发，15±11周时，50%出现临床复发。

 

鉴于上述研究指出的问题，研究人员开始采用IFN和NA的联合方案，以期提高血清学转化率，而其他研究者则试图确定疗效的预测因子以开发更有针对性的方法。Liem等人在寻找可从PEG-IFN与核苷（酸）化物联合治疗中获益的最佳患者群体，前瞻性地评估了接受恩替卡韦治疗的HBeAg阳性HBV患者。与恩替卡韦单药治疗相比，将PEG-IFN加入恩替卡韦治疗可提高48周的反应率。HERMES研究组在2019年发表了一项前瞻性随机对照试验，结果表明，将PEG-IFNalfa-2a（持续48周）加入正在进行的NA治疗可显著降低HBeAg阴性患者的HBsAg水平（定义为下降超过50%）。

 

最近，有研究明确了乙型肝炎病毒生命周期内的新靶点，从而开发了具有不同机制的多种治疗药物。包括通过靶向基本步骤直接抑制病毒复制，或操纵宿主免疫系统以增强先天性和/或适应性免疫能力。病毒生命周期、产生的病毒产物及其在慢性乙肝发病机制中的作用本身就是一个相当广泛和复杂的话题。

 

总得来说，对HBV生命周期理解的突破导致了大量新型的直接作用的抗病毒药物和基于免疫疗法的研究。但在可预见的未来，新型药物可能会补充PEG-IFN和NA等药物，而不是取代它们。

 

参考文献：

World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2021;12(4):56-78.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为疾病预防和流行病学。