Sirtuins在肾脏疾病中的作用
Sirtuins(SIRTs)全称为是Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶,共分为7种,大量已发表的研究表明其在细胞内稳态中发挥着重要作用。在肾脏疾病领域,Sirtuins通过调节氧化应激、凋亡、炎症、纤维化、细胞存活、ATP产生和线粒体生物发生,参与各种急慢性肾脏疾病(图),下文进行简要分析,以供临床参考。
图:Sirtuins在肾脏病中的作用(来源于文献)
Sirtuins在急性肾损伤中的作用
近年来,人们对Sirtuins在各种肾脏疾病的病理生理学中的作用越来越感兴趣。鉴于Sirtuins在肾小管中的表达及其对氧化应激、炎症和线粒体功能障碍的调节作用,表明其可能参与了急性肾损伤(AKI)的发病机制。
Sirtuins在缺血/再灌注诱导的肾损伤中的作用
衰老肾脏对缺血/再灌注(I/R)损伤的易感性增加了Sirtuins在I/R所致肾损伤发病机制中发挥作用的可能性。SIRT1过表达与I/R后对肾脏损伤的抵抗力增强有关,而一个SIRT1等位基因缺失则加重了I/R后的肾损伤。SIRT1可减轻I/R引起的肾损伤,同时激活抗氧化通路,如核因子红系相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)信号转导,可减少p53表达和细胞凋亡。SIRT1还可通过刺激线粒体生物发生减轻I/R所致的肾损伤。使用SIRT1激活剂SRT1720治疗可以通过减少线粒体质量、亚硝化应激和炎症来恢复肾脏ATP水平,从而减轻I/R引起的肾损伤。SIRT1激活剂促进线粒体生物发生和PGC-1α活化也被认为是I/R诱导的肾损伤后的修复机制。
I/R损伤可增加肾脏SIRT3的表达。鉴于SIRT3主要定位于线粒体基质,SIRT3可能影响I/R所致肾损伤的过程,这与线粒体功能障碍有关。SIRT3的过表达被发现通过抑制超氧化物的产生来提供肾脏保护。SIRT3的表达减少与I/R引起的肾损伤的严重程度相关,而SIRT3的恢复通过AMPK/PGC1α通路调节线粒体的动态平衡来逆转这种损伤。最近的一项研究报道,SIRT5在近端肾小管细胞的线粒体和过氧化物酶体中都有高表达,但与其他类型的Sirtuins相比,在I/R诱导的肾损伤中,SIRT5的表达趋势正好相反,因为SIRT5功能的丧失导致了I/R损伤后的肾脏保护作用,SIRT5控制下的脂肪酸氧化从线粒体转移到过氧化物酶体是其潜在的机制。相反,SIRT6的表达与缺氧诱导的肾小管上皮细胞损伤和炎症程度呈负相关。每种Sirtuin对I/R所致肾损伤的不同作用有待进一步研究阐明。
Sirtuins在顺铂致急性肾损伤中的作用
顺铂诱导的肾损伤使线粒体数量和功能降低,ROS生成增加。鉴于Sirtuins在线粒体生物发生和完整性中的核心作用,与其他AKI病因相比,Sirtuins在顺铂诱导的AKI中的作用得到了更广泛的研究。肾小管特异性sirt1转基因小鼠在顺铂治疗后肾损伤的功能和组织学指标减弱,这归因于顺铂诱导的氧化应激和凋亡减少。SIRT1的药理激活也与顺铂诱导的AKI通过NF-κB和p53信号通路调节氧化应激和炎症而减弱相关。
最近的研究强调了SIRT3在顺铂诱导的AKI中通过调节线粒体功能障碍而发挥的肾保护作用。小鼠SIRT3功能的丧失导致顺铂治疗后肾功能恶化的加重,而在野生小鼠中观察到的通过药理激活SIRT3可减弱顺铂诱导的肾损伤,在SIRT3缺陷小鼠中没有发生。
在肾小管细胞中,顺铂治疗后SIRT3表达减少导致线粒体碎片,而SIRT3表达激活逆转了损伤并保持了线粒体的完整性。SIRT3通过调节线粒体功能障碍在顺铂诱导的AKI中发挥肾保护作用,其他研究也进一步证实了这一作用。SIRT6基因敲除小鼠表现出加重顺铂所致肾损伤的作用,而SIRT6基因敲除小鼠通过去乙酰化H3K9和抑制细胞外信号调节激酶(ERK)-1/2的表达可减轻肾脏炎症和细胞凋亡。
与SIRT1、SIRT3和SIRT6相比,SIRT2和SIRT7的缺失(而非它们的过表达)通过调节p38和c-Jun n末端激酶(JNK)来减少炎症和凋亡,从而显著改善了顺铂诱导的AKI。关于SIRT5在顺铂诱导的AKI中的作用有不同的报道。在一项对肾小管细胞的研究中发现,SIRT5过表达通过调节Nrf2/HO-1和b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)来减轻顺铂诱导的细胞凋亡和线粒体损伤。然而,另一项研究报道,SIRT5功能缺失的小鼠通过过氧化物酶体脂肪酸氧化近端小管,显著改善了顺铂诱导的AKI的肾功能和小管损伤。SIRT5在顺铂诱导的AKI中的确切作用有待进一步阐明。
Sirtuins在其他类型急性肾损伤中的作用
大多数Sirtuins的免疫调节功能已被证明可以缓解脓毒症诱导的AKI。在盲肠结扎和穿刺动物模型中,SIRT1和SIRT6的过表达与脂多糖治疗引起的小管损伤的减轻有关。用Sirtuin激活剂白藜芦醇处理脓毒症诱导的AKI模型也获得了类似的结果。在脓毒症诱导的AKI中,Sirtuins的肾脏保护作用伴随着抑制炎症小体激活和促进自噬。然而,与顺铂诱导的AKI一致的是,脂多糖治疗后,SIRT2功能的丧失改善了小鼠的肾功能和肾小管损伤。
Sirtuins在造影剂肾病(CIN)中的作用也已经被证实。CIN是医院获得性AKI的第三大原因,据报道,与超氧化物产生相关的氧化应激及其相关通路参与了CIN的发病,并受Sirtuin表达水平的调节。之前研究表明白藜芦醇处理后SIRT1的激活,通过调节氧化应激和通过激活PGC-1α/FoxO1信号通路抑制CIN。另一项研究表明SIRT3缺失加重了CIN,而SIRT3- nrf2通路的激活则减轻了CIN。
Sirtuins在肾脏衰老中的作用
衰老是一个多因素的过程,其特征是生理功能的逐渐衰退。肾脏是年龄相关组织损伤的典型靶器官,老年人慢性肾病(CKD)发病率的增加是世界范围内一个新兴的健康问题。各种Sirtuins已经被证明可以减缓肾脏衰老。研究发现,衰老肾脏中SIRT1的表达降低,这一变化与其他靶分子如PGC-1α/雌激素相关受体-1α(ERR-1α)、PPARα、Klotho和HIF-1α的表达变化相关。最近,研究发现足细胞特异性降低SIRT1可加速衰老小鼠的肾脏损伤。因此,SIRT1被认为是治疗肾脏衰老的潜在靶点。
Sirtuins在糖尿病肾病中的应用
限制热量摄入不仅可以延缓衰老,增加寿命,还可以增加胰岛素敏感性。在一项临床研究中,在患有晚期糖尿病肾病(DN)的肥胖患者中,经过12周基于热量限制的强化减肥计划后,空腹血糖水平和胰岛素抵抗得到改善,并导致肾功能改善。糖尿病大鼠模型中的饮食限制增加了SIRT1在肾脏中的表达,改善了包括蛋白尿、肌酐清除和肾脏组织学在内的肾功能。因此,热量限制激活Sirtuins,这可能有助于防止DN的进展。
一些研究表明,SIRT1通过调节p53、AMPK/PGC-1α通路、Nrf2通路和FoxO降低线粒体氧化应激和凋亡,从而起到预防和改善DN的作用。SIRT1还通过系膜细胞中HIF-1α信号通路抑制高血糖条件下的肾炎症和纤维化。糖尿病小鼠足细胞特异性SIRT1缺失导致蛋白尿和足细胞损伤,这些改变与STAT3/NF-κB高乙酰化导致的肾脏炎症相关。此外,SIRT1通过下调高糖(HG)处理的足细胞和内皮细胞中血管内皮生长因子(VEGF)和Flk-1 (VEGFR-2)的表达来调节血管生成。
Sirtuins在慢性肾脏疾病中的作用
肾小管纤维化是CKD的主要病理改变,Sirtuins已被证实在肾小管纤维化中发挥重要作用。SIRT1敲除小鼠在单侧输尿管梗阻(UUO)模型中发现了明显的肾小管纤维化。抑制小鼠肾髓间质细胞中SIRT1的表达可导致细胞对氧化应激的抵抗能力显著降低。此外,SIRT1激活抑制5/6肾切除模型和UUO模型中的肾小管纤维化。SIRT1的表达也被发现参与了慢性肾移植功能障碍和慢性环孢素A (CsA)肾病的发病机制。在患有慢性同种异体移植肾功能障碍的大鼠肾脏中,SIRT1的减少与炎性细胞因子上调导致的单核细胞浸润和间质纤维化相关。在慢性CsA肾病小鼠模型中,SIRT1的表达通过Nrf2和PI3K/Akt/FoxO1通路根据小管间质纤维化程度而降低。
参考文献:Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6686
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:刘晓军,徐州医科大学硕士研究生,主修方向为肾病学,对急慢性肾损伤和风湿免疫相关疾病有较深入的研究,发表相关论文10余篇。