强化干预策略降低糖尿病肾病风险的作用

2型糖尿病常伴有血管并发症，这些并发症会减少预期寿命并损害生活质量。降低血糖水平可降低微血管并发症的发生风险，如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变。由于降糖治疗的进展，终末期糖尿病肾病的发病率和死亡率在下降，但每年仍有大量的糖尿病患者接受血液透析或肾脏移植手术。

 

另一方面，血压控制也被证明对预防糖尿病肾病很重要，他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的血脂管理可以减少白蛋白尿的发生风险。Steno-2研究显示，针对血糖、血压和LDL-C的多因素干预策略可减少糖尿病伴微白蛋白尿患者的数量，但这个研究的规模较小。

 

针对基线期无糖尿病肾病的2型糖尿病患者，目前还不清楚多因素干预在预防糖尿病肾病发生方面有多大的作用。近日，《Kidney International》发表了一项随机对照试验，比较了 强化多因素干预手段和指南推荐的常规治疗手段对糖尿病肾病的影响。

 

该研究共纳入了2540名患者， 随机分配到强化多因素干预组（1269人）和常规治疗组（1271人），治疗中位时间为8.5年。强化组的治疗目标是HbA1c＜6.2%、血压＜120/75mmHg，LDL-C＜80mg/dL。常规治疗组的治疗目标是HbA1c＜6.9%、血压＜130/80mmHg，LDL-C＜120mg/dL。

 

肾脏结局是一个复合终点，定义为正常白蛋白尿发展至微量白蛋白尿，或正常白蛋白尿发展至大量白蛋白尿，或微量白蛋白尿发展至大量白蛋白尿，或血清肌酐水平相比基线升高2倍或以上，或肾衰竭。研究还分析了估计肾小球滤过率和白蛋白尿的变化。

 

肾脏结局

在研究期间，共发生了438例肾脏事件，即糖尿病肾病发生或进展（强化治疗组181例，常规治疗组257例；19.9/1000人年vs 29.2/1000人年）， 强化治疗组与常规治疗组相比，肾脏事件的相对风险降低了32%。

 

强化治疗组有139名患者发生微量白蛋白尿，常规治疗组有197名患者发生微量白蛋白尿（15.2/1000人年vs 22.3/1000人年），强化治疗组的相对风险降低30.9%。在进展至大量白蛋白尿方面组间没有差异。

 

强化治疗组有11名患者血清肌酐水平翻倍，传统治疗组有22名患者血清肌酐翻倍（1.2/1000人年vs 2.5/1000人年），强化治疗组相对风险降低50.6%。肾脏替代治疗在两组中都没有发生，但在干预期间，常规治疗组发生了5次血液透析。两组中都没有因肾脏疾病而死亡。

 

缓解定义为从大量白蛋白尿变为微量白蛋白尿或正常白蛋白尿，或从微量白蛋白尿变为正常白蛋白尿，可通过多种因素实现。本研究发现，干预结束时， 强化治疗组297名肾病患者中有89人（30.0%）出现缓解，传统治疗组289名肾病患者中有47人（16.3%）出现缓解，两组的差异显著。

 

分析显示， 年龄较大、HbA1c水平高、吸烟、甘油三酯高、eGFR低与肾脏结局风险显著增加相关。为了确定治疗方案的每个组成部分对肾脏结局的影响，利用开始干预后1年的数据进行了额外的分析，结果显示，在调整了基线风险因素后，HbA1c水平与肾脏结局的风险显著相关（HbA1c降低1%，肾脏结局的相对风险降低21%）。

 

肾功能

近年来，在估计肾功能下降时，人们越来越关注eGFR的变化情况，为了评估强化治疗对肾功能的影响，研究者分析了干预头3年内的eGFR斜率。分析显示，当调整基线特征后， 强化治疗与eGFR斜率无关。然而，在基线eGFR小于60ml/min/1.73m2的患者中，强化治疗组的eGFR斜率变化明显更小，在头三年内几乎没有eGFR的下降，存在白蛋白尿与治疗期间eGFR斜率的降低相关。

 

研究还分析了干预期间eGFR的年平均变化情况来评估肾功能，发现两组在时间上没有差异，但在eGFR<60ml/min/1.73m2的患者中， 强化治疗组的平均eGFR水平比常规治疗组下降的更慢。

 

对患者的eGFR年变化进行多元回归分析，发现 eGFR水平较高、年龄较大、HbAlc较高、收缩压较高、微量或大量白蛋白尿与eGFR下降速度明显更快相关。对基线eGFR<60ml/min/1.73m2的患者进行事后多元回归分析表明，收缩压较高以及舒张压较低与eGFR的下降显著相关。

 

治疗的安全性

两组在不良事件或严重副作用的发生率方面没有差异，包括与肾功能、泌尿系统和电解质有关的不良事件。

 

讨论分析

在本项研究中，2型糖尿病合并高血压和/或血脂异常患者接受了强化血糖、血压和血脂的 多因素干预措施，显示可降低不良肾脏结局的发生率，HbA1c水平的降低是减少糖尿病肾病的主要因素。严格的血压控制与基线时eGFR较低（<60ml/min/1.73m2）的患者的肾功能下降速度相关。

 

虽然本试验中肾脏结局的主要组成部分是进展为微量白蛋白尿，但值得注意的是，强化治疗也导致了血清肌酐翻倍率降低50%，而血清肌酐翻倍率与终末期肾病的关系更为密切。这项试验中患者的血压控制相对较好，血糖控制被认为是导致肾脏结局下降的一个主要因素。另一个ESRD的预测指标，eGFR的下降，与基线时eGFR较低患者的收缩压增加和舒张压下降相关。

 

上述结果表明，严格的血压控制对预防动脉粥样硬化的变化很重要，舒张压下降是糖尿病肾病进展为ESRD的一个风险因素。严格的血糖控制对预防微量白蛋白尿或典型的糖尿病肾病很重要，而严格血压控制可用于减少糖尿病和慢性肾病患者的糖尿病肾病进展。

 

虽然强化治疗组中肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂的使用量略高于常规治疗组，但差异很小。新型降糖药SGLT2抑制剂被证明对糖尿病肾病的进展有保护作用，包括eGFR的下降。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽也被证明可以抑制大量白蛋白尿的发生，但鉴于本试验的两组患者中大约只有4%接受了GLP-1受体激动剂，它们的作用可能很有限。此外，虽然开始干预后1年的血清LDL-C水平与肾脏结局或肾功能无关，但强化治疗组使用他汀类药物的比例明显更高，可能是强化治疗组微白蛋白尿发生率较低的原因。

 

参考文献：
Kidney Int. 2021; 99(1):256-266.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病流行病学研究。