甲减替代治疗的个体化

甲减治疗的主要措施是使用左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗，但替代治疗的方案应当个体化，起始剂量大小应根据患者年龄大小、有无合并症以及病情严重程度等情况，因人而异。否则，可能出现激素替代治疗不足或过度治疗等问题：

➤过度治疗可导致骨质疏松、增加心血管危险因素等不良反应；

➤治疗不足则无法控制临床症状和生化目标，影响患者的生活质量，甚至引起其他严重并发症。

临床上，一些特殊甲减患者如妊娠期甲减、老年甲减、儿童甲减及甲状腺切除术后甲减患者等，其生理病理的特殊性决定了治疗上更需要个体化用药。

一、妊娠期甲减

1.妊娠期甲减的特点

正常女性一旦受孕，甲状腺立即会做出一系列适应性的变化，妊娠期代谢旺盛增加了体内甲状腺素需要量，与非妊娠期相比可增加高达50%，又由于孕期受体内HCG激素的影响，血清TSH浓度会降低，所以孕期甲减的用药也会与非妊娠期有所不同。妊娠期甲减如果处理不好会增加妊娠不良结局的风险，对母婴双方的危害都很大。

2.妊娠期甲减的治疗

妊娠期临床甲减诊断明确后首选L-T4治疗。

非妊娠期临床甲减的完全替代剂量是1.6~1.8ug/（kg·d），妊娠期临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0~2.4ug/（kg·d）。

L-T4起始剂量50~100ug/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标，并维持全程。合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺的T4值尽快恢复正常。

临床甲减的孕妇产后L-T4剂量应降到孕前水平并要在产后6周复查TSH水平，以调整L-T4剂量。

3.妊娠期甲减的治疗目标和监测

妊娠期甲减的治疗目标是应将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下1/2。如无法获得妊娠期特异性参考范围，则可控制TSH在2.5mU/L以下。一旦确诊妊娠期临床甲减，应立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。治疗期间，建议每4周检测一次甲状腺功能。

4.妊娠期亚临床甲减（SCH）的治疗

国内指南建议，为避免不良妊娠结局的出现，妊娠期亚临床甲减TSH大于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L），无论TPOAb是否阳性，均推荐L-T4治疗；TSH＞2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限（或4.0 mU/L），伴TPOAb 阳性的亦考虑L-T4治疗，其治疗原则、治疗目标及用药与临床甲减相同。

二、老年甲减

1.老年甲减的特点

老年甲减病情隐匿性较高，如果发现较晚，长期TSH过高，则反馈机制受到抑制，机体对甲状腺素治疗的往往反应不明显，用药后TSH并不能很快下降，而患者也已经暂时适应了这种甲减的状态，这种情况下如果用药剂量增加过快，当患者伴有高血压、冠心病等基础疾病时，有可能会诱发心血管系统的不良反应。

2.老年甲减的治疗

老年甲减的治疗，一定要掌握用药剂量宜小、达标过程要慢的原则。L-T4一定要从小剂量开始，尤其是有高血压、糖尿病、冠心病等多种合并症的病人及病情比较重、年龄偏大的病人，起始剂量一定要小，通常的做法是：

➤L-T4从25ug/日开始，不从50ug/日开始，根据病人的情况再做调整；

➤如果年龄较大，有冠心病、心律失常者，还应再减少剂量，从12.5ug/日开始，甚至从6.25ug/日开始。

治疗开始后，要密切观察患者有无心慌、胸闷、心前区压榨感、疼痛感等临床表现，如果没有再继续增加剂量，每次12.5~25ug左右，然后逐步提升，年龄越大、病情越重，治疗中药物调整、增加剂量所需要的时间就越长。

千万不可急于求成，误认为TSH值越高，需要的L-T4量就越大，通常要求在几个月之内把病情控制住，不强求很快控制，如此才有利于病人治疗用药的依从性和安全性。

3.老年甲减的控制目标及监测

老年甲减的TSH控制目标尚无定论。由于血清TSH水平会随着年龄的升高而升高，健康老年人血清TSH 97.5%的置信区间上限为7.5mU/L。许多学者认为老年甲减（尤其是高龄老人）适当放宽TSH控制目标可能比较合适。TSH的控制目标根据患者的具体情况确定：

➤无心脏疾病或相关危险因素的60~70岁老年人，血清TSH的控制目标应可与普通成年人相同；

➤70岁以上的老年甲减患者，血清TSH控制于4~6 mU/L；

➤有心律失常或骨质疏松性骨折风险的老年患者，TSH应控制于6或7mU/L。

甲状腺激素水平通常达标前每4-6周检查一次，达标后6-12月检查一次；TSH最好达标前4-6周检查一次，达标后4-6月检查一次。

4.老年亚临床甲减的治疗

老年亚临床甲减如果TSH仅仅轻度升高，在4-6mU/L之间，T3、T4均正常，没有血脂异常、没有甲状腺肿、没有甲状腺结节等等，可以不治疗。尤其是年龄65-70岁以上的老年人不需要太积极的处理；但如果存在有血脂异常及有冠心病的存在，即使游离T3、T4正常，TSH不是很高，通常也是需要治疗。

治疗方法与用药和临床甲减一样，在治疗的过程中也要不断随访和监测，观察病情控制的情况及治疗是否达标。

三、新生儿甲减

1.新生儿甲减的特点

新生儿甲状腺功能低下大多出生时并无临床表现，常在以后的生长发育中逐渐出现甲状腺功能减低的症状。新生儿甲低临床可见生理性黄疸时间延长达（可达2周以上），同时伴有反应迟钝、喂养困难、哭声低、腹胀、便秘、声音嘶哑、脐疝、前囟较大等，婴幼儿甲低症状就很典型了，可见特殊面容，生长发育迟缓，消化系统改变，心血管功能低下，心电图改变等。

2.新生儿甲减的治疗

由于新生儿甲低对神经系统功能损害重，因此不管什么病因，一旦确诊，启动宜早，药量宜足。必须在产后4-6周之内开始。随访研究发现，如果在45天内启动治疗，患儿5-7岁时的智商与正常儿童相同，延迟治疗将会影响患儿的神经智力发育。

L-T4起始剂量10~15ug/kg/天。一过性新生儿甲减治疗一般要维持2-3年，根据甲状腺功能的情况停药，发育异常者则需要长期服药。

3.新生儿甲减的控制目标

新生儿甲减的控制目标是尽快使血清FT4在2周内达到并维持在正常值的上1/3范围，即10~16ug/dL，TSH争取维持在正常值下限（0.5~2mU/L）。但由于重建下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡需要一段时间，TSH往往需要滞后数周才能恢复正常，因此新生儿甲减的控制目标主要是以FT4为准，血清TSH值一般不作为治疗目标值。

初次治疗后1-2周复查1次，随后2周复查直到TSH维持在正常范围，随后间隔1-3月随诊1次至1周岁，1-3岁儿童则2-4个月随诊1次；＞3岁的儿童可以3-12个月随诊一次直到生长期结束。

四、分化型甲状腺癌（DTC）患者术后

1.DTC术后特点

对于DTC患者，一方面术后不可避免出现甲减需要补充L-T4以满足机体对甲状腺激素的生理需求，另一方面由于DTC细胞表面表达TSH受体，会对TSH刺激发生反应，DTC患者术后需要通过使用超生理剂量的L-T4进行TSH抑制治疗以抑制DTC细胞生长、减少肿瘤复发、降低死亡率。但长期使用超生理剂量L-T4可造成亚临床甲亢，特别是TSH长期维持在很低水平（＜0.1mU/L）时，可能影响DTC患者的生存质量，加重心脏负荷和心肌缺血，引发心律失常等，还可能增加绝经后妇女骨质疏松症的发生率，增加骨折风险，因此DTC患者术后使用L-T4应满足：既能降低DTC的复发、转移，又能减少药源性亚临床甲亢的副作用，提高生存质量。

2.TSH抑制治疗具体治疗方法

DTC术后第一天即应开始服用 L-T4。起始剂量应根据患者年龄、伴发疾病情况以及甲状腺切除范围而定：

➤在全甲状腺切除时，年轻患者直接启用1.5~2.5ug/kg/天；

➤50岁以上，如果没有心血管问题，初始剂量为50ug/天，如合并心血管问题，初始剂量应该减半，隔4～6周需要复查甲功，根据TSH的结果参考下述DTC患者术后TSH抑制治疗目标，调整L-T4用量，每次增加25~50 mg。

3.甲状腺癌术后TSH控制目标和监测

我国2012年发布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》给出了基于肿瘤复发危险度分层和TSH抑制治疗的不良反应风险分层双风险评估的TSH抑制治疗目标（见下表）：

表1 基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗目标（mU/L）

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注：1，TSH抑制治疗的副作用风险为高中危层次者，应个体化抑制TSH至接近达标的最大可耐受程度，予以动态评估，同时预防和治疗心血管和骨骼系统相应病变；2，对DTC的复发危险度为高危层次，同时TSH抑制治疗的副作用危险度为低危层次的DTC患者，应定期评价心血管和骨骼系统情况；3，5~10年后如无病生存者，可仅进行甲状腺激素替代治疗；4，表格中的0.5mU/L因各实验室的TSH正常参考范围下限不同而异。

DTC术后TSH抑制治疗达标后1年内每2～3个月测定一次；达标后1~2年内每3~6个月测定；2~5年内每6~12个月测定一次。

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