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柳叶刀:慢性肾脏疾病的新型药物治疗

柳叶刀:慢性肾脏疾病的新型药物治疗

慢性肾脏疾病是一种进行性疾病,特点是由于各种原因导致的肾脏结构和肾功能变化。慢性肾病通常被定义为肾脏功能下降,估计肾小球滤过率(eGFR)低于60mL/min/1.73m2,或出现肾脏损害标志物,如白蛋白尿、血尿,或通过实验室检测或影像检测到异常,且至少存在3个月。慢性肾脏病的全球疾病负担是巨大的,而且还在不断增加, 全世界大约有10%的成年人受到慢性肾病的影响,每年可导致120万人死亡。估计到2040年,慢性肾脏病将成为全球第五大死因。

 

近日,柳叶刀杂志刊登了一篇关于慢性肾病的文章,主要内容包括:保留肾功能的办法,体育锻炼和饮食策略,传统药物治疗以及新型药物治疗,急性肾损伤,支持性治疗。保留肾脏功能可以改善患者预后,可通过非药物策略(如调整饮食和生活方式)和针对慢性肾病的特定药物干预策略来实现。以植物为主的低蛋白低盐饮食可能有助于缓解肾小球高滤过,使肾功能保持更长的时间,同时还可能带来酸碱平衡和肠道微生物的有利改变。

 

改变肾脏内血流动力学的药物治疗(例如,肾素-血管紧张素-醛固酮通路调节剂,SGLT2抑制剂)可以通过降低肾小球内压来保护肾功能,其他新型药物(如非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂)则可能通过抗炎或抗纤维化机制保护肾脏。

 

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制、盐皮质激素受体拮抗剂

肾素-血管紧张素-醛固酮通路调节剂,特别是ACEI或ARB,多年来一直是保存肾功能的药物治疗基石。伴有2型糖尿病和白蛋白尿的慢性肾脏病患者的研究证据最为充分,血管紧张素受体阻断剂氯沙坦(RENAAL试验)和厄贝沙坦(IDNT试验)已被证明可降低肾衰竭、肌酐翻倍或死亡的风险。一些研究显示,阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的多药治疗的不良结局风险增加,而且没有明确的益处,因此 强烈不建议使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂的联合治疗

 

FIDELIODKD试验显示,非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮治疗后,患者的主要肾脏和心血管不良结局发生风险明显下降。一些研究表明,使用甾体类盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯可以减少糖尿病肾病患者的蛋白尿水平,但目前还没有关于其对肾病进展或需要透析等硬性结局影响的明确证据。 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂也被推荐给伴有1型糖尿病的肾脏疾病患者,以及那些没有糖尿病但有明显蛋白尿的患者,对于极少或没有蛋白尿的患者的益处不确定。

 

尽管降压可能会降低肾衰竭的风险,但强化降压的血流动力学效应反而可能会诱发肾功能更快速的下降。尽管研究结果相互矛盾,但KDIGO指南还是建议 未接受透析的慢性肾病患者的收缩压目标为低于120 mmHg,以降低心血管事件和死亡的风险。鉴于目前对中晚期慢性肾脏病患者强化血压目标的风险获益还是无法确定,制定个体化的血压目标至关重要,应考虑到合并症、患者身体状况和偏好。

 

降糖疗法

SGLT2抑制剂

针对2型糖尿病患者的研究发现,SGLT2抑制剂能显著减少蛋白尿,并对肾脏血流动力学有明显的有益影响。一些心血管安全研究相继显示,SGLT2抑制剂可降低复合结局发生风险,复合结局包括eGFR降低或肌酐翻倍、肾衰竭和肾脏疾病所致死亡。然而,这些试验是在心血管疾病高风险人群中进行的,其中只有不到25%的人有肾脏疾病。

 

第一个评估SGLT2抑制剂主要肾脏结局的试验是CREDENCE研究。共有4401名白蛋白尿性糖尿病肾病(白蛋白尿300-5000mg/g,eGFR为30-90mL/min/1.73m2)参与者被随机分配接受卡格列净或安慰剂治疗。在主要结局(血清肌酐翻倍、肾衰竭或心血管或肾脏疾病导致死亡)发生率减少30%后,试验被提前停止,一系列的肾脏指标也有类似的减少,包括肾衰竭和透析或肾移植需求。主要心血管事件(心肌梗死卒中或心血管死亡)和心力衰竭住院率也显著减少。基于这些发现, 治疗指南现在推荐糖尿病肾病患者使用SGLT2抑制剂

 

在非糖尿病肾病患者中也观察到SGLT2抑制剂的肾脏保护作用。DAPACKD试验显示,达格列净可使慢性肾病患者(eGFR 25-75mL/min/1.73m2,尿蛋白/肌酐比值为200-5000 mg/g)的肾脏结局风险降低44%(包括eGFR持续下降50%、肾衰竭或因心血管或肾病死亡),无论患者是否有糖尿病。该试验还显示,达格列净能大幅降低心力衰竭住院或心血管疾病死亡风险以及全因死亡率。基于这些发现, SGLT2抑制剂将有望被常规用于有白蛋白尿的慢性肾病患者,无论是否存在糖尿病。目前正在进行达格列净治疗非糖尿病性肾病的试验,其中包括蛋白尿水平较低或正常的患者。

 

DPP4抑制剂

DPP4抑制剂被广泛用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。CARMELINA试验评估了对肾脏结局硬终点的影响,如肾脏疾病进展和终末期肾脏疾病,其中近7000名伴有心脑血管疾病和肾脏疾病(肾小球滤过率降低或白蛋白尿增加)的2型糖尿病患者被随机分配到利格列汀或安慰剂组。试验显示,利格列汀并没有增加心血管事件风险,也没有减少复合肾脏结局的发生风险。因此,现有的数据表明, DPP4抑制剂不能显著减少2型糖尿病患者的肾脏疾病进展风险

 

GLP-1受体激动剂

目前还没有任何研究足以证明GLP1受体激动剂对关键肾脏结局的影响。在心血管结局试验的荟萃分析中,GLP1受体激动剂显示可降低心血管事件的发生风险。类似的荟萃分析表明,GLP1受体激动剂可显著降低复合肾脏结局的风险(包括白蛋白尿进展、肾功能严重受损、肾衰竭或肾脏疾病死亡)。然而,这种减少似乎主要是由对白蛋白尿的影响所驱动,没有观察到对肾脏结局的其他明显益处。目前正在进行一项针对肾脏结局的研究,特别招募了慢性肾病患者,比较索马鲁肽与安慰剂对主要肾脏和心血管结局的影响。

 

原发性肾小球肾炎囊性肾病的治疗

IgA肾病是常见的特发性肾小球肾炎,目前的治疗方法是用ACEI或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)优化血压控制,同时调整生活方式,如限制盐和蛋白质摄入以及减重。皮质类固醇在管理IgA肾病方面的作用具有争议,因为随机试验得出的结果相互矛盾。IgA肾病的新型治疗方法是一个热门的研究领域,目前几种药物正在测试中,包括血管紧张素和内皮素受体联合阻断以及针对补体途径的药物。

 

原发性膜性肾病是另一种常见的肾小球肾炎。这是一种自身免疫性疾病,导致这种疾病的诊断、治疗和监测策略发生了很大变化,很多患者会自发缓解,与其他原因引起的蛋白尿性慢性肾病一样,最佳的支持性治疗包括最大耐受剂量的ACEI或ARB。

 

对于蛋白尿更严重、疾病进展风险较高或两者均有的患者,建议采用其他治疗方法,包括 烷化剂,如环磷酰胺、降钙素酶抑制剂、利妥昔单抗或者上述药物的联合治疗。对于其他原发性肾小球疾病,随机对照试验的证据很少。常染色体显性多囊肾是另一种常见的非肾小球疾病,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦对减缓肾脏增大和肾小球滤过率下降有一定作用。

 

参考文献:

Lancet. 2021 Jun 24;S0140-6736(21)00519-5.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病研究。

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