一文盘点黑色素瘤治疗的新进展

近年来，黑色素瘤的发病率持续上升，但晚期黑色素瘤的死亡率却有所下降。目前肿瘤领域对肿瘤免疫反应有了更深入的了解，并使得免疫疗法成为癌症治疗的主要方法之一。2004年《新英格兰医学杂志》的一篇黑色素瘤综述中将免疫检查点抑制剂疗法和BRAF靶向治疗视为未来的治疗方向，而这两种方法现在已经改变了黑色素瘤的临床实践。

 

现在，至少有四种免疫治疗方案和三种靶向治疗方案被认为可以提高黑色素瘤的总生存率和无病生存率，下文重点介绍了黑色素瘤治疗的新进展，包括 手术治疗以及高危和晚期黑色素瘤的系统治疗策略。

 

手术治疗

90%以上的黑色素瘤患者为局部或区域性疾病，这类患者的主要治疗方法是手术。与以前的方法相比，目前的标准手术方法创伤明显更小，术后并发症发生率更低，手术精准性和疗效相似或更高。

 

传统上的手术治疗方法是根治性的，在原发肿瘤部位切除5厘米的边缘，并选择性地预防性切除区域淋巴结。针对这类广泛性手术必要性的争议，导致了前瞻性随机临床试验。因此， 薄型黑色素瘤（<2mm）的原发肿瘤切除术的安全边缘先是缩小到了2cm ，之后又缩小到1cm。中等厚度的黑色素瘤（1至4mm）的试验数据表明2cm的边缘是安全的，最近对较厚的黑色素瘤（>2mm）的试验表明2cm的边缘是安全的。正在进行的黑色素瘤试验纳入T2b期及以上的黑色素瘤，对1cm边缘和2cm边缘进行了比较，以确定进一步缩小切除边缘是否安全。

 

晚期黑色素瘤的治疗

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂联合治疗改变了晚期黑色素瘤患者的结局。研究显示， 伊匹单抗联合纳武单抗带来的缓解率为53%，是大多数晚期黑色素瘤患者的免疫治疗标准方法。在3年的时间里，晚期黑色素瘤的治疗从伊匹单抗单药治疗（缓解率为10%，有生存获益）转变为联合治疗，缓解率超过50%，生存获益显著，约10%的患者不需要再接受黑色素瘤治疗。免疫介导的毒性反应在联合治疗中有所增加，但副作用可以通过推迟用药、糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子抗体等手段来控制。

 

免疫疗法可以诱发任何部位的黑色素瘤缓解，包括脑部。脑转移黑色素瘤瘤达3cm的患者中，伊匹单抗和纳武单抗联合治疗可诱导57%的患者出现颅内缓解（定义为完全或部分缓解或脑转移瘤稳定至少6个月）。其他内脏黑色素瘤的客观缓解率可达到56%。对于表达BRAF V600E突变的黑色素瘤，使用BRAF靶向治疗可获得类似的颅内和颅外缓解。手术、放射外科和全脑照射对于控制脑转移很重要，但如上所述，单靠药物治疗对某些患者也是有效的。

 

靶向BRAF和MEK的疗法

2011年，维罗非尼成为美国FDA批准的第一个用于治疗黑色素瘤的BRAF靶向疗法，与达卡巴嗪化疗相比，缓解率达到48%，死亡风险降低63%。尽管维罗非尼的初始疗效迅速且具有临床意义，但无进展生存期只有5.3个月，这表明单药治疗迅速发展出耐药性。

 

BRAF和MEK的联合靶向治疗解决了上述耐药问题，现在是黑色素瘤患者靶向治疗的标准策略。与BRAF抑制剂单药治疗相比，使用达拉非尼和曲美替尼，维罗非尼和考比替尼，康奈非尼和比美替尼联合治疗与无进展和总生存期延长有关，缓解率超过60%，完全缓解率为10-18%。最近的研究结果显示，将阿特珠单抗免疫疗法与维罗非尼和考比替尼联合使用，与靶向治疗联合策略相比，可改善无进展生存期。

 

其他靶向治疗

KIT突变最常见于第11外显子，并激活细胞内MAP激酶和PI3K途径。KIT突变通常出现在粘膜和肢端的黑色素瘤以及长期晒伤的皮肤中，发生率分别为39%、36%和28%。 伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂对KIT突变的黑色素瘤有疗效。

 

伊马替尼在KIT突变黑色素瘤患者中的缓解率为53%，无进展生存期为3.9个月，但对有KIT扩增的黑色素瘤无疗效。耐药机制可能是存在其他驱动突变，如NRAS和KIT拷贝数扩增。抗PD-1免疫检查点抑制剂疗法对粘膜黑色素瘤有效，缓解率为20%，如果加上抗CTLA-4免疫疗法，缓解率可增加到37%，中位无进展生存期为6个月。

 

辅助治疗和新辅助治疗

在一项纳入III期黑色素瘤患者的随机双盲研究中，对达拉非尼联合曲美替尼治疗与安慰剂进行了比较。与安慰剂相比，联合治疗的复发风险降低53%，死亡风险降低43%。五年随访显示，联合治疗组有52%的患者没有复发，而安慰剂组只有36%没有复发。 BRAF和MEK联合治疗是III期BRAF突变黑色素瘤的标准辅助治疗方案。

 

新辅助治疗尚未形成标准方案，是目前的热门研究领域。临床前数据和一些小型试验表明，免疫检查点抑制剂在术前使用可能比术后更成功。虽然在高达30%的患者中可观察到抗PD-1治疗的快速效果，但也有人担心单药治疗存在进展的风险。

 

标准剂量的伊匹单抗（3mg/kg）和纳武单抗（1mg/kg）进行联合治疗可带来较高的缓解率，但也有临床上显著的毒性反应。OpACIN-neo试验使用了一种改良方案（ 伊匹单抗剂量为1mg/kg，纳武单抗剂量为3mg/kg，术前给予两次），缓解率为57%，毒性作用中等。

 

正在进行的试验，包括PRADO试验，可以确定新辅助治疗后的手术切除范围是否可以安全地减少。与辅助治疗一样，尚未对靶向治疗联合免疫治疗作为新辅助治疗进行过随机试验，这也是研究者关注的领域之一。

 

疫苗

开发黑色素瘤疫苗的尝试已经持续了100多年。尽管有疫苗诱发了免疫反应，但免疫反应和临床获益之间并无明确对应关系。通过使用肿瘤病毒进行瘤内疫苗接种，已观察到了临床活性。TVEC是一种基因改造的1型单纯疱疹病毒，一项比较TVEC与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的3期随机试验显示，TVEC的持久客观缓解率明显提高。TVEC的副作用轻微，主要副作用限于短暂的注射部位反应、疲劳和发热。对于无法耐受免疫治疗毒性作用的患者来说，TVEC或可以成为一种有价值的治疗选择。

 

参考文献：

N Engl J Med 2021;384:2229-40.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。