人类癌症的起因目前尚未完全明确，临床医生和相关专家都在进行一系列的相关研究。基础细胞生物学研究既涉及基因组不稳定形式的内在突变来源，也涉及致癌病毒等外源突变因素。这些研究为解释特定病例的癌症发病机制提供了重要的依据。同样，人类流行病学研究给出了癌症发病的多阶段模型，该模型基于不同人体组织中癌症的年龄相关性发病率模式。最近，这些模型对不同细胞类型的突变率展开了定量估计，增加了累积致癌突变风险的遗传性分析。

目前的多阶段模型解释了癌症发病率增加的原因是由于涉及癌基因和抑癌基因的体细胞突变，在特定的组合中会导致易感细胞类型的恶性转化。与这一模型一致，暴露于突变剂或影响细胞DNA损伤修复、基因组完整性以及细胞生长和增殖的等位基因遗传也会加速癌症发展，导致相对年轻的人患上癌症。在倾向于影响老年人的癌症中，大多数癌症风险是由于人体中明显随机获得突变所致。相比之下，儿童和年轻人的癌症病因是遗传性或体质癌症易感性、内源性发育突变过程以及暴露于调节它们的因素之间相互作用的结果。

本文针对目前人类癌症中体质易感性证据，建立了儿童和年轻人早发性癌症发生原因的一般框架，希望可以对临床医生在诊疗时提供一定意义的参考。

癌症的遗传和体质易感性

人类癌症中许多体细胞突变的抑癌基因和癌基因是会发生结构性突变的，这要么是家族遗传的结果，要么是新生的胚系或嵌合体突变的结果，这些原因增加了在年轻时患癌症的敏感性。这样的癌症易感基因可以根据不同的病理类型分为不同的病理类别，以及发育信号和基因表达(图1)。如视网膜母细胞瘤，其是一种主要影响婴儿的肿瘤，研究揭示了遗传突变在导致本病时发挥了重要作用。

图：遗传性癌症易感性的机制（来源于文献）

例如，RB1、APC和TP53在一定程度上控制着细胞周期的进程，这些基因失活突变的细胞经历有缺陷的有丝分裂，基因组不稳定。这会产生或繁殖具有染色体重排的非整倍体肿瘤启动细胞，导致肿瘤发展所需的额外基因突变。由此产生的肿瘤，包括视网膜母细胞瘤、骨肉瘤(Rb1)、髓母细胞瘤、结肠癌、肝母细胞瘤(Apc)，以及各种脑瘤、肉瘤和白血病(Tp53)，这些癌症都表现出了广泛的染色体异常。

同样，在正常细胞生长和发育过程中起修复DNA损伤作用的基因编码因子也在易感儿童和成人中发生突变，导致突变积累，最终涉及肿瘤抑制基因和致癌基因，导致早期肿瘤发展。这包括DNA错配修复因子MLH1，MSH2，MSH6和PMS2，碱基切除修复因子MUTYH，同源重组修复因子BRCA1，BRCA2，RAD51C，RAD51D和PALB2，双链断裂修复因子A TM和A TR，以及最近综述的几个其他因子。其中许多胚系基因突变导致公认的家族性癌症易感综合征，包括遗传性乳腺-卵巢-前列腺癌、Bloom综合征、Fanconi贫血、共济失调-毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征、Werner综合征、Lynch综合征、Rothmund-Thomson综合征和着色性干皮病等。无论是成人还是儿童，具有这些基因的遗传性双等位基因和单等位基因突变的个体会大概率患上各种类型的癌症、肉瘤、白血病和淋巴瘤等。例如，错配修复基因(如MLH1)双等位突变的遗传会导致婴幼儿和幼年时期的多发性肿瘤，这是体质错配修复缺陷综合征(CMMRD)的一部分。相比之下，他们的遗传单等位基因突变会导致林奇综合征，容易导致患者在成年后患上癌症。重要的是，由不同的DNA损伤修复缺陷引起的DNA突变的特定特征，以及全基因组签名可以用来发展基因型-表型关联。这不仅可以用来定义不同突变等位基因的外显性，而且还可以用于临床诊断这些疾病。

最后，编码控制细胞发育和分化的信号和基因表达因子的各种基因也可能发生结构性突变，导致早期发育性癌症。例如，RET、ALK、NF1、NF2、TSC1、TSC2、PTEN、STK11/LKB1和ptch1调节发育中的细胞表面受体信号，并在易患癌症、胶质瘤、白血病和髓母细胞瘤的儿童和成人中显示胚系突变。同样，WT1、DICER1、Smad4、SMARCB1和VHL的结构性突变导致转录或转录后基因表达失调，使个体易患肾母细胞瘤和其他肾脏肿瘤、癌症、软组织肉瘤和血管母细胞瘤。这些特定突变的特殊性质、启动肿瘤发生的细胞以及可能的环境暴露，容易出现在儿童或青年时期的恶性肿瘤上。

虽然最初对家族性癌症易感性的研究中，已经在有癌症家族史的患者个体中发现了这种突变，但由基因组测序的快速发展，在没有明显家族史的个体中也发现了种系突变，目前根据估计，多达10%患有明显散发性癌症的儿童和成人涉及潜在的遗传或体质易感基因突变。

因为在特定人群和肿瘤类型中存在大量的结构性遗传突变，越来越多地医生建议对风险人群进行特定遗传易感突变的检测和筛查。例如检测间变性横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、弥漫性间变性肾母细胞瘤、肾上腺皮质和脉络丛癌儿童中的结构性TP53突变；年轻成人乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌中的BRCA2突变，以及胶质母细胞瘤患儿的CMMRD突变。这些基因检测，对后续的患者个体化治疗有直接的临床意义，如避免或尽量减少放疗(TP53突变)，使用PARP抑制剂(BRCA2突变)和免疫检查点抑制剂(CMMRD)。

另外需要注意的是，即使是具有遗传性或体质性癌症倾向的个体，癌症发展的风险也依赖于环境因素。例如患有色素性干皮病的个体长期暴露在阳光下，由于紫外线诱导的脱氧核糖核酸胸腺嘧啶二聚体突变和核苷酸切除修复受损更容易导致皮肤癌，故建议临床医师在管理有遗传性或体质性癌症风险的人群时，应注意嘱咐其减少接触这类不良环境因素，可以有效降低基因突变的概率。

参考文献：Pediatr Blood Cancer. Author manuscript; available in PMC 2020 October 23

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：张欣欣，南京医科大学，肿瘤学硕士研究生，研究生期间主要研究肿瘤内科相关诊疗方案，对肿瘤化学药物治疗及如何消除化疗副作用有深入的研究，在相关领域发表论文3篇。