辉瑞BNT162b2和阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19对于Delta变体的有效性分析

下旬以来，印度的冠状病毒(Covid-19)病例激增，到2021年5月上旬为止，每天报告病例超过40万例，死亡达到4000例，导致医院和卫生服务难堪重负，同时出现了氧气供应短缺等情况。虽然只有一小部分样本经过了测序，但严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的B.1.617系目前已经在新冠疫情中占据了主导地位。

B.1.617.2(Delta)变体于2020年12月首次在印度被发现，并从2021年4月中旬开始成为该国报告案例最多的新冠病毒变体，截至2021年5月19日已在全球六大洲43个国家及地区在GISAID（最初是全球倡议共享禽流感数据的首字母缩写词，但最近成为了一个汇编病毒序列数据的站点，特别是流感和冠状病毒的数据）中检测到该变体，有可能导致大流行，其中包括英国病例的显著增加。但目前为止，疫苗对于该变体的有效性尚不清楚。

以英国的疫苗推广期和有效性为例，英国最初优先为老年人、护理人员、卫生和社会护理工作者接种疫苗，随后向临床高危人群和年轻人群推广接种，在推广的早期阶段使用长达12周的延长给药间隔，最大限度地增加接受第一次接种的弱势人群的数量。大量临床试验和现实数据证据表明，疫苗在预防有症状的疾病方面非常有效：

1.在英国首次发现的B.1.1.7(Alpha)变体是2021年1月至5月之间的主要谱系，通过接种疫苗获得的对Alpha变体的保护水平与临床试验中观察到的相似，对严重疾病有额外保护；

2.实验室数据表明，根据对从接种者获得的血清样本的分析，B.1.351(Beta)变体的中和作用降低；

3.来自卡塔尔的观察数据表明，对这一变体引起的症状性疾病的有效性略有下降，但对接种BNT162b2疫苗(辉瑞)的人来说，对严重、危重或致命的疾病仍然有很高的有效性；

4.此外，NVX-CoV2373疫苗(Novavax)的一项试验显示对Beta变体的疗效为51.0%；

5.最后，接种BNT162b2疫苗的人的血清样本已经显示了P.1(gamma)变体的高水平中和作用，一项研究显示，使用一剂信使RNA疫苗，对测试阳性病例的疫苗效力只有最小的降低。

相比其他变体，Delta变体的特征在于刺突蛋白突变T19R、Δ157-158、L452R、T478K、D614G、P681R和D950N。其中一些突变可能会影响针对受体结合蛋(452和478)的关键抗原区域和部分N端结构域缺失的免疫反应。23P681R位于S1-S2切割位点，在该位点发生突变的菌株可能会增加复制，从而导致更高的病毒载量并增加传播。目前，关于Covid-19疫苗对这种变体的临床结果的有效性数据非常有限。

日前，一组来自英国的研究人员评估了两种Covid-19疫苗BNT162b2和ChAdOx1 nCoV-19(阿斯利康)对于由Delta变体引起的症状性疾病的有效性。

在英国，SARS-CoV-2 的聚合酶链反应(PCR)测试由医院和公共卫生实验室进行，这些测试可用任何有与Covid-19一致的症状（高温、新的持续咳嗽、嗅觉或味觉丧失或改变）的人。研究人员提取了2020年10月26日至2021年5月16日期间所有PCR检测阳性的数据，报告症状的人中所有记录的阴性社区测试的数据也被提取用于测试阴性病例对照分析。截至2021年3月21日，未满16岁的儿童被排除在外。数据仅限于报告症状的人，并且仅包括在症状出现后10天内接受过检测的人。

研究人员使用两种方法来估计疫苗接种对Delta变体的影响。首先，使用测试阴性病例对照设计来估计，疫苗在Delta变体传播期间与Alpha变体相比对由Delta变体引起的有症状疾病的有效性。研究人员将有症状的Covid-19患者的疫苗接种情况与报告症状但检测结果呈阴性的人的疫苗接种情况进行了比较，这种方法有助于控制与求医行为、检测机会和病例确定相关的偏见。研究人员首先使用全基因组测序来鉴定Delta和Alpha变体，测序使用的所有阳性样本的比例从2021年2月约10%增加到2021年5月约60%；PCR上的尖峰基因靶标状态是识别变体的第二种方法。

图表1：英国 Covid-19 患者的特征。

在二级分析中，根据疫苗接种情况，研究人员估算出相对于主要循环病毒Alpha变体而言，由Delta变体引起的病例的比例。基本假设是，如果疫苗有一定的效力，并且对每种变异体都同样有效，那么在未接种疫苗的人和接种疫苗的人中，预计两种变异体的病例比例相似。相反，如果疫苗对Delta变体的效力低于对Alpha型变体的效力，那么Delta型变体在疫苗接种后3周以上发生的病例中的比例将高于未接种者。

通过分析试验结果，研究人员发现，与Alpha变体相比，一剂Delta变体疫苗对有症状疾病的疫苗有效性绝对差异约为12到19个百分点。然而，两次剂量后疫苗有效性的差异很小。BNT162b2和ChAdOx1 nCoV-19疫苗都是这种情况。在阴性病例对照分析中，估计疫苗对Delta变异体的症状性疾病的有效性约为36%，单剂BNT162b2疫苗和单剂ChAdOx1 nCoV-19疫苗约为30%；两剂BNT162b2疫苗的有效性约为88%，两剂ChAdOx1 nCoV-19疫苗的有效性约为67%。

图表2：根据剂量和疫苗类型，针对Alpha和Delta变体的疫苗有效性。

两种疫苗都观察到了明显的效果，两次接种后也都具有很高的有效性。接种两剂ChAdOx1 nCoV-19疫苗后，针对任一变体的疫苗有效性均低于接种两剂BNT162b2疫苗后，这一发现与报告的临床试验结果一致。

该项试验存在一些局限性，首先，PCR 检测的低敏感性或特异性可能导致病例和对照被错误分类，这会削弱对疫苗有效性的估计。接种每种疫苗的人群之间也可能存在差异，例如在较年轻的年龄组中，医护人员更有可能接种BNT162b2疫苗，而临床风险人群更可能接种ChAdOx1 nCoV-19疫苗。此外，该分析还依赖于这样的假设：测试阴性病例对照设计中的任何残余混杂物都会对两种疫苗有效性的估计产生同样的影响，或者至少不会使特定疫苗对两种变异体的疫苗有效性比较的调整优势比出现偏差。也就是说，测序的准确性不会取决于变异体，有症状者接受测试的倾向不会因变异体而不同。

总体而言，该项研究得出结论：在接受两剂疫苗后，Delta变异体对有症状的疾病具有较高水平的疫苗效力，仅略低于疫苗针对Alpha变体的有效性估计。接种第一剂疫苗后，疫苗有效性的绝对差异更为明显。这一发现将支持在Delta变体循环的背景下，在弱势群体中通过两剂疫苗最大限度地提高疫苗接种率的努力。

参考文献：

1. Bernal JL, Andrews N, Gower C, Gallagher E, Simmons R, et al. Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2108891

2. Evans Stephen J.W., Jewell Nicholas P.. (2021) Vaccine Effectiveness Studies in the Field. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe2110605.

3. European Centre for Disease Prevention and Control. Threat assessment brief: emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/EEA. May 11, 2021

4. Rubin EJ, Baden LR, Udwadia ZF, Morrissey S. India’s Covid-19 crisis. N Engl J Med 2021;384(18):e84-e84.

5. Elbe S, Buckland-Merrett G. Data, disease and diplomacy: GISAID’s innovative contribution to global health. Glob Chall 2017;1:33-46.

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刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。