TIGIT抗体：肿瘤免疫治疗新星

在实体瘤全面进入免疫治疗的时代，免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的热门领域，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在临床运用最为广泛，在各种实体瘤当中都获批了一线或者二线治疗的适应症。然而，临床当中，免疫治疗单药有效率仍然偏低，仅有部分患者（约20%）能够获得较为满意的临床疗效，很多患者仍然对PD-1/PD-L1抑制剂治疗无反应或者表现为原发耐药性。

肿瘤的基础研究发现，肿瘤细胞除了通过激活PD-1/PD-L1信号逸免疫杀伤，还可以通过调控其他免疫检查点，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、OX40来逃逸淋巴细胞介导的免疫杀伤。今天我和大家介绍初步崭露头角的免疫治疗新型抗体——TIGIT抗体。

什么是TIGIT抗体？

在T淋巴细胞表面，存在许多重要的功能调控分子，他们对T细胞的活化、增殖和发挥抗肿瘤效应具有非常重要意义。相对于我们目前熟悉的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂而言，TIGIT是新近发现具有免疫抑制功能的细胞表面蛋白，其全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains）。TIGIT是一种抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族，具有许多免疫调节蛋白的特征性结构，并且在多种免疫细胞类型上表达，包括活化的CD8+T、CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞等等。

我们知道，CD8+T细胞和NK细胞是肿瘤微环境中主要发挥杀伤肿瘤细胞作用的效应细胞。TIGIT蛋白在CD8+T细胞及NK细胞膜表达，被其配体CD155（PVR）或CD112（通常在肿瘤细胞表面表达）激活后，通过信号通路的传导，能够抑制CD8+T细胞和NK的免疫杀伤活性，从而使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤。除此之外，TIGIT在调节性T细胞（Tregs，抑制性免疫细胞），特别是肿瘤浸润性Tregs上的表达增强，促进其发挥免疫抑制功能，分泌免疫因子，营造免疫耐受微环境，进一步促进肿瘤细胞逃避免疫杀伤。因此，通过应用TIGIT抗体，阻断TIGIT蛋白诱导的免疫耐受，有望提高机体抗肿瘤免疫功能。

TIGIT抗体在实体瘤中疗效如何？

TIGIT抗体作为被寄予厚望的免疫检查点抑制剂，从发现至今才短短十几年，但已经作为免疫治疗新型靶点进入了临床试验。

在众多TIGIT靶点研究中，罗氏制药公司率先获得突破。2021年1月5日，其TIGIT单抗tiragolumab获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的突破性疗法资格（BTD）认定，用于联合阿替利珠单抗（泰圣奇Tecentriq），一线治疗PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。此次突破性疗法资格授予是基于CITYSCAP的2期临床研究。CITYSCAPE研究入组了135例EGFR、ALK、PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌患者，患者入组后按照1：1随机分入Tiragolumab联合阿替利珠单抗，或安慰剂联合阿替利珠单抗组。

临床研究通过10.9个月随访发现，在意向性治疗分析患者群体中，与阿替利珠单抗治疗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗的客观缓解率（ORR）显著提高（37% Vs. 21%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低42%。而亚组分析发现，对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，阿替利珠单抗单药治疗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗显著提高ORR（66% Vs.24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%。

CITYSCAPE研究发现，tiragolumab与阿替利珠单抗联合治疗具有良好的耐受性，在所有3级或以上药物相关不良反应的发生率方面，联合治疗组与阿替利珠单抗治疗组相似。

在tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗转移性非小细胞肺癌临床研究获得成功的基础上，罗氏公司使用TIGIT治疗小细胞肺癌（SKYSCRAPER-02研究）、局部晚期食管癌（SKYSCRAPER-07研究）、转移性食管鳞状细胞癌（SKYSCRAPER-08研究）和宫颈癌（SKYSCRAPER-04研究）等多项临床研究正在如火如荼的进行中。

随着罗氏制药TIGIT抗体在治疗非小细胞肺癌的临床研究获得成功，国内外其他制药企业也不甘落后。全球范围内，据不完全统计，已进入临床研究阶段的TIGIT抗体有十余个。默沙东公司一项名为MK-7684的针对非小细胞肺癌适应症（TIGIT单抗Vibostolimab联合PD-1单抗与化疗）的研究已处在II期临床研究阶段；针对黑色素瘤（联合PD-1单抗）也在I/II期临床阶段。默沙东还探索了TIGIT单抗联合PD-1单抗再联合CTLA-4单抗在黑色素瘤适应症中的应用。

我国制药研发人员也不甘于人后。百济神州在研TIGIT单抗ociperlimab（BGB-A1217）联合抗PD-1百泽安的AdvanTIG-302全球III期临床试验已于今年6月17日完成首例患者给药。该试验旨在评估该用药组合用于治疗PD-L1高表达且无EGFR突变或ALK易位转移性NSCLC患者。除此之外，在晚期肝细胞癌中，神州百济也启动了TIGIT单抗联合替雷丽珠单抗(百泽安）及BAT1706（百济贝伐珠单抗）治疗肝癌的有效性和安全性的2期随机对照临床研究。信达生物公司也于2021年7月宣布，其抗PD-1/TIGIT双特异性抗体的I期临床研究完成中国首例患者给药。该研究的主要目的为评估IBI321双特异性抗体在标准治疗失败的晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，结果令人期待。

结语

随着肿瘤免疫研究的进展，新的免疫检查点分子不断被发现，肿瘤免疫治疗范围也随之扩展。作为肿瘤免疫治疗新型靶点，TIGIT抗体药物的蓬勃发展将为晚期实体瘤患者带来新的希望以及更好的生存获益。