越来越多证据表明，睡眠-觉醒障碍与慢性肝病的发病机制有关，特别是非酒精性脂肪肝和酒精性肝病的发生发展。肝硬化患者中的睡眠异常问题也很常见，对患者生活质量和身体健康产生很大影响。本文主要探讨 睡眠与肝病（尤其是肝硬化）之间的相互作用，并探讨潜在的治疗措施，以改善肝硬化患者的睡眠质量。

肝硬化患者中睡眠-觉醒障碍的患病率

睡眠-觉醒障碍在肝硬化患者中很常见，50-80%患者的匹兹堡睡眠质量指数高于5（得分越高，表示睡眠质量越差），而对照组人群中这一比例为20-40%。16-45%的肝硬化患者白天过度嗜睡，而对照组人群中为0-13%。

使用国际睡眠障碍分类标准，包含200名肝硬化患者的横断面研究显示， 失眠障碍的患病率为42%。肝硬化患者的睡眠-觉醒障碍似乎也比其他慢病，包括慢性肾病和炎症性肠病更为常见。

睡眠质量差对肝硬化患者的健康相关生活质量有显著的不利影响。很多研究表明，睡眠质量与基线期肝病严重程度存在关联，睡眠状况不佳与肝功能Child-Pugh分级存在相关性。一项研究特别评估了腹水对睡眠的影响，结果显示，与没有腹水或轻中度腹水的患者相比，有张力性腹水的患者，Epworth嗜睡量表得分更高、睡眠效率更低。此外，夜间呼吸暂停的发生率也增加，这提示腹水导致的呼吸异常可能是睡眠改变的发病机制。

肝硬化患者的睡眠特征

使用多导睡眠图的病例对照研究客观地展现了肝硬化患者睡眠模式的显著变化，例如，进入睡眠的时间较晚，总睡眠时间减少，睡眠效率（定义为总睡眠时间与在床时间的比值）降低。一项研究显示，与健康对照人群相比，肝硬化患者的休息活动节律受到抑制，白天光照较少，夜间光照增多，这些情况都与认知能力下降存在相关性。

夜间较多人工照明，加上白天的自然光暴露减少，可能有助于解释肝硬化患者中普遍观察到的褪黑激素节律减弱和入睡延迟的现象。一项大型横断面研究显示，除了重度抑郁病史外，晚睡晚起型睡眠是肝硬化患者睡眠不佳的最重要决定因素。为了调整睡眠时间，这种睡眠障碍通常可通过 行为干预、早晨强光照射和夜间褪黑激素来进行综合干预。

肝硬化患者睡眠-觉醒障碍的治疗

尽管肝硬化患者中睡眠-觉醒障碍的患病率很高，但对晚期肝病患者如何进行针对性的睡眠干预，仍然是一个尚待探索的领域。干预性试验很少，而且结果不一。由于肝性脑病和睡眠-觉醒障碍可能存在机制上的重叠，一些研究探讨了降低血氨药物 乳果糖和利福昔明的疗效。

在一项针对50名肝硬化和轻微肝性脑病患者的观察性研究中，结果显示，使用乳果糖治疗3个月后，睡眠参数有所改善。总睡眠时间、快速眼动睡眠百分比和睡眠效率都有所改善。在61名肝硬化和轻微肝性脑病患者中进行的一项随机对照试验显示，与不治疗相比，3个月的乳果糖治疗改善了自我报告的睡眠质量。一项小型观察性研究显示，在肝硬化和复发性肝性脑病患者中使用利福昔明治疗28天后，快速眼动睡眠增加，但匹兹堡睡眠质量指数或Epworth嗜睡量表评分没有改善。

为了改善睡眠中断的状况，一项研究探讨了在Child-Pugh A或B级肝硬化和Pittsburgh睡眠质量指数高于5的患者中使用GABA受体激动剂 唑吡坦的疗效。唑吡坦增加了总睡眠时间，减少了入睡所需时间，但其临床使用受到副作用的限制，副作用包括过度疲劳（11%）和便秘（23%的）。

羟嗪是一种作用轻微的安定药物，在17名肝硬化和轻度肝性脑病患者中的试验显示，与安慰剂相比，羟嗪改善了包括睡眠效率在内的指标，然而，一个患者的肝性脑病加重。 莫达非尼（一种觉醒促进剂）被发现可以改善原发性胆汁性胆管炎患者的白天过度嗜睡状况，但没有改善疲劳，不过相关试验中肝硬化患者占比很小（<7%）。Golexanolone可拮抗GABA-A受体的激活，可能提供了一种治疗肝硬化睡眠-觉醒障碍的新方法。

肝硬化患者的内源性褪黑素节律明显改变，但只有一项随机双盲的干预性试验调查了药用褪黑素的益处。在这项试验中，Child-Pugh A或B级肝硬化伴睡眠-觉醒障碍的患者在睡前服用褪黑素后，与安慰剂相比，匹兹堡睡眠质量指数和Epworth嗜睡量表评分都有所改善。

另一项研究调查了服用褪黑素激动剂 雷美替胺前、后的睡眠质量和神经认知功能，已在代偿期肝硬化患者中完成试验，但尚未有正式报告发表。然而，对于肝硬化患者体内褪黑素的不断积累以及可能导致睡眠恶化的风险，仍然是值得担忧的问题。

早晨强光照射已成为恢复昼夜节律的一种潜在方法，并已被证明可改善原发性胆管炎患者的睡眠。然而，在失代偿期肝硬化住院患者中进行强光疗法的随机对照试验中，没有显示出对睡眠参数有益，这可能与患者基线期睡眠-觉醒障碍极度严重有关。还需要在不太严重的肝病患者和门诊患者中进行强光疗法的进一步试验。

正念减压疗法在改善肝硬化患者的睡眠参数和抑郁症状方面显示出良好的前景，尚需要在更大的临床试验中进一步探索。然而，这种类型的非药物干预措施在扩大研究规模方面具有挑战性，而且患者的依从性往往会随着时间的推移而减弱。个性化和数字化认知行为疗法在原发性失眠症患者中显示出益处，但还没有被专门应用于肝病患者。

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; S2468-1253(21)00169-2.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。