间质性肺病的药物治疗进展

间质性肺病包括一组肺部疾病，通常为进行性，与高发病率和死亡率存在相关性。过去，人们对该疾病的病理生物学的了解以及相关试验数据有限，早期治疗选择很少。近10年来，出现了重要进展，我们能够更好地了解和治疗间质性肺病。本文主要介绍了间质性肺病的现有治疗方法，包括 免疫调节治疗和抗纤维化药物。

 

免疫调节剂

糖皮质激素是最早被用于治疗炎症性疾病的免疫调节药物之一，然而，很少有前瞻性随机双盲对照试验研究糖皮质激素对间质性肺病患者的疗效。一项小型随机试验，在急性过敏性肺炎患者中比较了安慰剂与泼尼松的效果。结果显示，相比安慰剂组，泼尼松组患者的用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）改善速度更快，但试验结束时两组的肺功能相似。

 

目前，支持糖皮质激素用于其他间质性肺病的数据仅限于回顾性病例研究。此类研究表明，与未接受治疗的患者相比，糖皮质激素治疗可改善非特异性间质性肺炎和器质性肺炎患者的肺功能和生存率。 糖皮质激素起效较快，通常可用作间质性肺病的一线治疗，然而，这种治疗方法更多地是基于既往临床经验，而不是可靠的研究证据。

 

硫唑嘌呤是一种前体药，在肝脏中被谷胱甘肽S-转移酶激活并转化为6-巯基嘌呤。硫唑嘌呤通过抑制DNA合成来抑制免疫系统。目前没有已发表的随机试验数据支持硫唑嘌呤治疗间质性肺病的疗效。队列研究数据表明，硫唑嘌呤可能会改善硬皮病、过敏性肺炎和皮肌炎患者的肺功能。

 

环磷酰胺是一种前体药，可转化为磷酰胺芥，形成DNA交联，导致细胞凋亡。环磷酰胺可以口服或静脉给药，由于存在尿路上皮恶性肿瘤的风险，口服毒性更大。一项前瞻性安慰剂对照试验纳入了系统性硬皮病相关间质性肺病（SSc-ILD）患者，被随机分配接受糖皮质激素或环磷酰胺，然后接受硫唑嘌呤。结果显示， 环磷酰胺治疗似乎可以稳定患者的肺功能。另一项研究表明，环磷酰胺是治疗SSc-ILD患者的有效治疗方法。

 

霉酚酸酯是霉酚酸的前体药，通过阻断鸟嘌呤核苷酸的形成来抑制DNA合成和细胞增殖。一项比较霉酚酸酯与口服环磷酰胺治疗SSc-ILD患者疗效的研究表明，在开始治疗2年后，接受3g/天霉酚酸酯治疗的患者，FVC相比基线改善了2.2%，大部分改善发生在头12个月内。 这种改善与环磷酰胺的益处相似，但前者的副作用和不良事件更少。回顾性病例研究报道，霉酚酸酯可以稳定或改善过敏性肺炎患者和结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）患者（包括炎症性肌病）的肺功能。

 

利妥昔单抗是一种人源化单克隆抗体，可与位于B细胞表面的CD20结合。目前尚未完成利妥昔单抗的随机试验，但非对照的研究报告，利妥昔单抗可改善SSc-ILD、炎症性肌病和过敏性肺炎患者的肺功能。研究结果表明， 利妥昔单抗可能对部分间质性肺病患者有效，但需要大型前瞻性随机试验进行验证。

 

托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6信号传导。两项随机双盲安慰剂对照试验研究了托珠单抗治疗早期硬皮病的疗效。两项研究都报告，与对照组相比，托珠单抗治疗的SSc-ILD患者，48周内FVC下降幅度较小。

 

其他可能具有抗间质性肺病生物活性的免疫调节药物包括托法替尼、来氟米特、阿巴西普、他克莫司、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和甲氨蝶呤。据报告，他克莫司或其他钙调磷酸酶抑制剂可以改善抗MDA5相关肌炎和抗合成酶综合征相关间质性肺病患者的肺功能。有研究报告，甲氨蝶呤会导致肺纤维化，因此 在间质性肺病患者中使用甲氨蝶呤一直存在争议。

 

抗纤维化药物

特发性肺纤维化（IPF）患者的早期临床试验表明，免疫抑制联合治疗可提高患者生存率，很长时间一直被用作标准治疗。但2012年的PANTHER试验表明，与未接受治疗的患者相比，接受泼尼松龙、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸治疗的患者，死亡和住院的风险增加。其他显示对治疗IPF无效的药物包括波生坦、干扰素γ、依那西普、伊马坦尼、依维莫司、安布生坦、华法林。考虑到这些试验的阴性结果，IPF治疗通常为支持性治疗，并在可能的情况下让患者加入临床试验。

 

2014年，研究显示， 吡非尼酮和尼达尼布在减缓特发性肺纤维化疾病进展方面有效。CAPACITY试验的汇总分析表明，与安慰剂相比，吡非尼酮治疗的患者在72周时 FVC%下降幅度较低，FVC%下降幅度≥10%的患者显著减少。ASCEND研究也显示，与安慰剂组相比，吡非尼酮组的FVC下降幅度较低，FVC下降≥10%的患者更少，肺功能维持稳定的患者更多。

 

两项三期试验INPULSIS 1和2研究了尼达尼布的治疗效果。结果表明，与安慰剂相比，尼达尼布与FVC下降幅度降低相关。一项事后分析显示，与接受安慰剂的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中，疾病改善或保持稳定的患者比例更高，而在52周内FVC下降超过5%或超过10%的患者比例更低。尼达尼布在病情严重（DLCO <35%）的患者中显示出相似的疗效。基于上述研究结果， 吡非尼酮和尼达尼布已成为治疗特发性肺纤维化的标准药物治疗。

 

迄今为止，联合治疗试验未能证明吡非尼酮与尼达尼布彼此联合，或与靶向非纤维化途径的药物（如乙酰半胱氨酸或西地那非）联合使用具有附加的疗效。在抗纤维化的背景下使用抗菌药物不能改善特发性肺纤维化患者的预后。目前已经研究了乙酰半胱氨酸联合治疗和作为单药治疗的效果，但没有明确的联合治疗有益证据。急性加重每年影响5-10%的特发性肺纤维化患者，并且可能发生在其他形式的纤维化间质性肺病中，与较高的短期死亡率相关。大多数研究都是小型非随机化研究，但尚未发现有效治疗急性加重的干预措施。

 

参考文献：

Lancet. 2021 Sep 6;S0140-6736(21)01826-2.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为疾病预防和流行病学。