2020年初，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球大流行。2月，武汉大学中南医院在JAMA上发表了一篇基于138名COVID-19患者数据的临床报告，指出超过41%的新冠患者源于院内交叉感染[1]。早期医务人员对疫情认识不足，防范意识不强，使得新冠病毒通过接触传播在院内蔓延开来。

       NutriTalk演讲中，陈尔真教授向我们展示了其本人在援鄂期间所采取的多项防控举措，通过改造隔离病房、建立三区两通道等措施，院内有效避免了新冠肺炎患者的交叉感染，进而缓解了外源性感染问题。

       尽管医院外源性感染得到改善，但感染人群中营养状况差、免疫力低下的老年人及合并基础疾病患者居多，加之原发病影响，机体处于高分解代谢状态，能量及蛋白质需求进一步增加，极易出现严重营养不良，导致感染难以控制。因此，内源性感染成为院感防控的另一个重难点。

PART1 内源性感染是如何产生的？

       重症患者治疗期间需要使用广谱抗生素及呼吸支持技术，这些治疗手段可能使得人体肠道菌群失调，肠黏膜屏障功能发生一系列改变，肠黏膜通透性增加，进而导致胃肠功能受损[2]。此时寄生于肠道内的微生物及其毒素和抗原类产物越过肠道上皮细胞屏障，大量侵入肠道以外的无菌组织，如腹腔内肠系膜淋巴结、门静脉以及其他远处器官。这一过程被称为肠道细菌移位，其结果可能引发肠源性感染（即内源性感染）[3]。

 PART2 为什么要进行早期肠内营养治疗？

       中华医学会肠外肠内营养学分会《新型冠状病毒肺炎重症病人的肠外肠内营养治疗专家建议》指出，营养治疗是重症患者的常规治疗和核心手段，且及时给予早期肠内营养对于改善临床预后具有重要意义[4]。

       NutriTalk演讲中张匀教授也认为，预防肠源性感染的关键手段是进行早期合理的肠内营养，保护肠屏障。重症患者普遍存在营养不良的风险，早期肠内营养能为其提供能量及组织代谢所需的营养底物，保持呼吸肌正常的收缩力，防止呼吸肌的萎缩；针对胃肠功能损伤，早期肠内营养可以改善肠道功能，维护肠黏膜屏障，恢复肠道微生态系统的平衡，抑制致病菌的生长，减少肠源性感染。

       另外，新冠病毒感染、细菌毒素、炎性介质等多种因素会引起患者机体代谢及内分泌紊乱，免疫功能低下，通过早期肠内营养可以调控代谢失常，增强免疫应答功能，调节炎症因子的生成和释放，减轻炎性反应。

PART3 短肽型肠内营养是如何减少肠菌移位，预防肠源性感染的？

       常用的肠内营养制剂根据氮源主要分为两大类：整蛋白型和短肽型。实施早期肠内营养时，应该根据患者的胃肠道功能、年龄以及疾病情况等因素[5]，选择合理的制剂类型。

       短肽型肠内营养的特点，是吸收速度快。人体内吸收蛋白质主要是以二肽或者三肽的形式进行的，部分则以氨基酸单体形式摄取。整蛋白需要在肠腔内分解为二肽、三肽和氨基酸，才能被肠黏膜细胞摄取，吸收速度较慢；而游离氨基酸在吸收过程中容易饱和，也不利于重症患者的营养治疗[6]。

      先前研究表明，短肽除了比整蛋白吸收利用率更高外，还能减少蛋白质分解、增强肌肉和组织吸收支链氨基酸[7]；在维护肠黏膜屏障方面，短肽也能加强肠黏膜上皮细胞屏障，提高黏液和抗菌蛋白产生，并且促进黏膜下层免疫细胞分化[8]。那么，与其他肠内营养制剂相比，短肽型肠内营养在维护肠屏障、减少菌群移位方面是否具有一定的优势呢？关于这一点，此前尚无相关研究证据。

       2020年3月，张匀教授在国际医学期刊上发表了“短肽干预肠屏障及肠菌移位”相关的实验性研究。在急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）动物模型上，获得了“短肽减少肠菌移位”的直接证据[9]。

       研究中，张匀团队利用生物荧光标记的柠檬酸杆菌示踪技术,发现相较于整蛋白组，短肽组显著减少了SAP后肠道菌群向肠系膜淋巴结、肝脏、门静脉血、脾脏转移，这表明短肽在缓解肠源性感染方面起着重要作用（图1）。另外，研究团队希望通过使用免疫荧光染色法来测定ZO-1蛋白表达情况，进而揭示机体肠黏膜上皮屏障的完整性。结果显示，经营养制剂作用12 h或24 h后，短肽组ZO-1表达均显著高于整蛋白组，且与对照组相当（图2），这一数据证明了短肽能够修复肠上皮细胞紧密连接，从而保护肠黏膜上皮细胞机械屏障。

图1 对照组、整蛋白组和短肽组的SAP小鼠肠道菌群移位情况

图2 对照组、整蛋白组和短肽组的ZO-1蛋白表达情况

       此外，研究还通过激光多普勒成像系统来监测肠道肌层血流情况，使用免疫组化法检测肠道微血管密度。结果显示，12 h或24 h后短肽组的肠道微血管组织灌注和密度均显著高于整蛋白组（图3），表明了短肽可改善肠粘膜微循环，维持肠道血供。

图3 对照组、整蛋白组、短肽组的肠道肌层血流情况和肠道微血管密度

      SAP主要是由发生全身性炎症反应综合征开始的，该过程不仅只局限于胰腺，还会扩散到整个肠道，破坏黏膜屏障。短肽型肠内营养通过改善肠黏膜微循环，维持良好的肠屏障功能，从而为局部和全身组织提供修复及免疫调节作用，最终有助于防止SAP后的肠道细菌移位和肠源性感染，阻断SAP的进展。基于此项研究，张匀团队对短肽型肠内营养的积极作用充满信心，也建议将短肽型肠内营养应用于临床实践中，为危重症患者提供充分的营养底物，从而帮助恢复肠道屏障功能，减少肠菌移位，预防肠源性感染。

参考文献：

 
[1] Dawei Wang, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China[J]. JAMA. 07 Feb, 2020.
[2] 靳峰妮等. 重症肺炎的营养治疗研究进展[J]. 现代医药卫生, 2015(16):2443-2445.
[3] 姜秀菊等. 腹部手术与肠道细菌移位和内源性感染[J]. 中国微生态学杂志,2013,06:739-741.
[4] 中华医学会肠外肠内营养学分会.新型冠状病毒肺炎重症病人的肠外肠内营养治疗专家建议[J].外科理论与实践,2020,25(1):35-39.
[5] 朱明炜,崔红元. 肠内营养制剂的合理应用[J]. 临床药物治疗杂志,2009,06:14-17.
[6] 陈伟等.小肽的吸收转运机制及生理学作用 [J].  中华临床营养杂志, 2013, 21(5）:300-304
[7] Thomson R L. Protein hydrolysates and tissue repair[J]. Nutrition Research Reviews, 2011, 24(2):191-197.
[8] Mensiena K. Immunomodulatory Protein Hydrolysates and Their Application[J]. Nutrients, 2018, 10(7):904.
[9] Zhang, J. Effects of Short‐Peptide‐Based Enteral Nutrition on the Intestinal Microcirculation and Mucosal Barrier in Mice with Severe Acute Pancreatitis[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2020.