JAMA：胰腺癌有哪些新的治疗进展？

胰腺导管腺癌（PDAC）占据胰腺肿瘤的大多数病例（90%），其他亚型包括胰腺腺泡癌、胰母细胞瘤和神经内分泌肿瘤。大多数胰腺癌患者在晚期会出现非特异性症状，不适合进行治愈性手术。目前胰腺癌还缺乏有效的筛查方法。

 

2020年的数据显示，胰腺癌5年生存率达到10%，而2000年为5.26%。生存率的提高不大，主要是多药细胞毒化疗带来的。近年来，靶向治疗成为小部分患者的标准治疗方法。近日，《JAMA》刊登了一篇文章，盘点了胰腺癌最新治疗进展的研究证据。

 

胰腺癌术后辅助治疗

建议PDAC切除术后的辅助化疗， 对于功能状态较好的个体，采用改良的FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸）方案；对于功能状态较差的个体，采用吉西他滨和卡培他滨或单纯吉西他滨方案。关于辅助治疗的建议是基于过去20年的一些重要试验证据。主要的化疗药物是直接影响DNA合成和修复的DNA破坏剂（奥沙利铂、伊立替康），以及抗代谢药物，如吉西他滨和氟尿嘧啶。

 

在CONKO-001试验中确定了PDAC术后辅助化疗的疗效，其中368名接受手术切除的PDAC患者被随机分配接受6个月的吉西他滨辅助治疗或只观察。与接受观察的患者相比，接受吉西他滨治疗的患者，中位总生存期更高（22.8个月 vs 20.2个月），表明生存期有所延长。

 

随后的试验比较了吉西他滨与单药氟尿嘧啶以及2药和3药联合治疗方案。ESPAC-4三期试验表明，双药治疗比单用吉西他滨更有生存优势，在这项试验中，730名患者被随机分配接受6个月的吉西他滨加卡培他滨或单独吉西他滨的辅助治疗。与吉西他滨单药相比， 联合治疗改善了中位总生存期 （28.0 vs 25.5个月）。

 

在2018年的多中心PRODIGE-24试验中，493名已手术切除的PDAC患者，CA19-9水平低（<180 U/mL）且身体状态良好（ECOG评分，0-1），被随机分配接受6个月的改良FOLFIRINOX或单独吉西他滨的辅助治疗。相对于先前在辅助治疗中使用吉西他滨的试验，本试验的两组都出现了良好的生存率，这可能是纳入了更多选择性的患者：接受改良FOLFIRINOX方案的患者的总生存期为54. 4个月，使用吉西他滨治疗的患者为35个月。因此， 推荐将改良的FOLFIRINOX方案作为PDAC切除术后身体状态良好者的标准辅助治疗。

 

对于不适合使用改良FOLFIRINOX方案的患者，可以考虑使用吉西他滨联合卡培他滨或吉西他滨单药。 放射治疗在手术切除PDAC的辅助治疗中的作用还存在争议。早期的研究不支持PDAC的辅助放射治疗，因为没有总的生存优势。

 

胰腺癌的新辅助治疗和围手术期治疗

新辅助治疗或术前治疗，有助于根除隐匿的转移性疾病，并可增加有望进行辅助治疗的患者数量。后者很重要，因为有相当大比例的患者因为手术合并症而无法接受辅助治疗。最近的非随机前瞻性试验表明，接受新辅助FOLFIRINOX治疗的 患者治疗完成率很高，为83%-90%。

 

在一项2期试验中，43名边缘可切除胰腺癌（BRPC）患者中有39名接受了4个月的FOLFIRINOX新辅助治疗。在S1505试验中，55名患者中有46名完成了FOLFIRINOX新辅助治疗。另一个优点是在手术前接受治疗 有可能降低肿瘤分期，便于达到边缘阴性切除。一项多机构试验证明了这一点，该试验报告，与初次手术治疗的患者相比，58例BRPC患者接受新辅助治疗后，边缘阴性切除率提高（82.4% vs 33.3%）。

 

放射治疗在局部PDAC中的作用仍不清楚，正在进行调查评估。新辅助放化疗在3期PREOPANC试验中显示出潜在的益处，在该试验中，236名患者被随机分配接受新辅助吉西他滨放化疗，然后进行手术或未接受新辅助治疗就进行手术，两者术后都接受了吉西他滨辅助治疗。 在113名接受新辅助放化疗的BRPC患者亚组中，观察到了总生存优势（17.6个月 vs 13.2个月）。

 

ALLIANCE A021501试验是一项随机2期试验，评估了126名BRPC患者围手术期采用改良FOLFIRINOX方案±新辅助立体定向放疗的效果。在新辅助改良FOLFIRNOX方案的基础上加入立体定向放疗并没有改善中位总生存期（改良FOLFIRINOX组为31.0个月，改良FOLFIRINOX加立体定向放疗组为17.1个月）。目前的指南支持将 新辅助化疗±放射治疗作为BRPC和局部晚期胰腺癌（LAPC）的一种方案。

 

新辅助治疗对可切除PDAC的益处还在评估之中。新辅助治疗的潜在局限性包括大多数患者对新辅助治疗缺乏肿瘤反应。肿瘤反应不足可能会促进肿瘤进展，使完全切除肿瘤的机会丧失。然而，这一现象的临床意义仍不明确。

 

新辅助治疗增加了多学科治疗计划的复杂性，它要求对有胆道梗阻的患者进行治疗前活检和内窥镜支架置入。在可切除胰腺癌患者中，术前胆道引流与围手术期并发症有关，如7%的患者出现胰腺炎，26%的患者出现胆管炎，15%的患者出现支架闭塞，13%的患者出现术后伤口感染。

 

S1505试验对102名患者的围手术期采用改良FOLFIRINOX方案或吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇方案进行了评估。结果显示，改良型FOLFIRINOX与吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇组的总生存率没有差异，2年总生存率分别为47%和48%。

 

转移性胰腺癌的治疗

多药细胞毒化疗方案改善了晚期PDAC患者的生存率。目前针对转移性疾病患者的标准一线治疗方案包括 吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或改良的FOLFIRINOX方案。对861名未经治疗的转移性PDAC患者进行的转移性胰腺癌试验（MPACT）显示，与吉西他滨相比，吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇具有良好的生存优势（中位生存期，8.5个月 vs 6.7个月）。

 

对342名未经治疗的转移性PDAC患者进行的PRODIGE试验报告称，FOLFIRINOX方案相比吉西他滨的中位生存期更高（11.1 vs 6.8个月）。对于417名接受吉西他滨治疗的转移性PDAC和疾病进展患者，NAPOLI-1试验证明了 伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗对于总生存期的优势，中位总生存期为6.1个月，而氟尿嘧啶和亚叶酸组为4.2个月。

 

POLO试验验证了一种生物标志物的作用，即BRCA1/2变异，从而使美国FDA批准了奥拉帕尼。有BRCA1/2突变的转移性PDAC患者，在初始铂类化疗后，奥拉帕尼或安慰剂被用作维持治疗，奥拉帕尼相比安慰剂有无进展生存期获益（7.4 vs 3.8 个月）。但是在POLO试验中，安慰剂和奥拉帕尼组的总生存期没有差异。

 

参考文献：

JAMA. 2021;326(9):851-862.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。