非酒精性脂肪性肝炎严重程度与FGF21水平和肾脏葡萄糖摄取的关系
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是世界上最常见的肝病之一，全世界范围内有大量的患者，近年的临床研究发现，NASH损害的靶脏器并非单纯为肝脏，NASH本质为多系统疾病代谢综合征的一部分，其严重程度与肾功能恶化有较大联，本文结合相关文献主要针对这种相关性进行讨论。
近期的研究发现了一种由NASH诱导的肝脏脂肪变性、活动性炎症或纤维化引起的肝外组织葡萄糖摄取和代谢改变的机制。通常这种改变是建立在营养过剩之上，营养过剩会引起的早期脂肪变性继而出现葡萄糖摄取转运体表达下降，而炎症状态(如NASH)可能与葡萄糖摄取转运体表达和摄取增加有关，最终激活炎症通路导致肾脏组织损害，随着肾脏损伤的发展，肾小管上皮细胞的凋亡过程增加，葡萄糖转运到肾皮质组织的改变可能是显而易见的。
临床上通过正电子发射断层扫描(PET)是一种功能和分子成像手段，可以对这一变化进行检测。研究表明，静态和动态FDG-PET成像在研究肥胖和NASH影响的生理性肝过程中有重要的作用。静态摄取葡萄糖的PET测量，如标准化摄取值(SUV)，已被证明与肾小管损伤和功能相关。先前的研究证明，动态FDG-PET参数能够测量经活检证实的NASH活性，得出了肝肾之间的关联在一定程度上是通过“肝因子”的分泌来调节的结论，这些肝因子蛋白质主要由肝细胞分泌，可影响后续的代谢过程，其中成纤维细胞生长因子21(FGF21)是主要的肝因子之一。临床上普遍认为FGF21水平升高是肥胖和肝脏脂肪变性的代偿性反应，但缺乏FGF21也会被认为与NASH代谢紊乱加重有关，其可导致炎性细胞因子白细胞介素(IL)-6和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)增加。但目前NASH的严重程度如何影响FGF21水平和肝外组织葡萄糖摄取仍未确定。
近期的一篇前沿性研究，可能会对解释这种关系提供一定的依据，研究者通过假设NASH的严重程度可以通过FGF21改变葡萄糖代谢，试图描述NASH严重程度、肾脏葡萄糖摄取动力学和FGF21三者之间的关系。其从2016年到2019年连续招募成人NASH患者，并录所有入选患者的基础临床症状和实验室数据，FDG-PET等影像学研究也在跟踪过程中同时进行。
图1：患者数据（来源于文献）
该前沿临床研究包含41名经活检证实的NAFLD/NASH患者，并在合适的时间对肾皮质进行了FDG-PET动力学评估。患者基础特征如表1所示，平均年龄55-11岁，平均体重指数34，其中有29%的糖尿病患者。实验室数值显示ALT 为62~50 mg/dL，肌酐0.83~0.15 mg/dL，根据慢性肾病（CKD）-EPI公式计算的平均GFR为88.3（正常范围56~127）mL/min/1.73 m2，空腹胰岛素浓度186.4（正常范围0.8-1110.2）mIU/L，HOMA-IR 8.9（正常范围0.1-51.6）md/dl。病理结果显示51%的患者出现高脂肪变性（≥2），39%的患者出现活性（≥4），39%的患者出现了纤维化（≥3）。
肾脏葡萄糖摄取率或SUV与NASH活性呈正相关(r=0.31，P=0.05)(图2)，而肾脏葡萄糖转运率(K1)与NASH活性呈负相关(r=-0.36，P=0.02)(图2)。数据显示在未经调整的分析中，肾脏SUV和K1都与肝脏活检确定的NASH活动的严重程度相关。重度NASH活动度(≥4级)患者的SUV值明显增加(19%)(P=0.02)。当根据年龄、性别、BMI或GFR进行调整后，SUV的增加仍然与NASH活动的严重程度相关，总体增加了28%，并伴有严重的NASH活动，数据与HOMA-IR确定的潜在胰岛素抵抗状态无关。NASH活性高(≥3级)时，FDG转运率K1降低31%(1~0.69)(P=0.04)。调整年龄、性别、体重指数和肾小球滤过率后，K1降低28%，NASH活性高，这种相关性接近显著(P=0.05)。在进一步调整HOMA-IR因素后，没有显著的相关性，摄取率和转运率与肝组织学脂肪变性或纤维化严重程度无关。
图2：肾脏葡萄糖摄取率和转运率与NASH的关系
从研究中的29例患者的空腹FGF21水平来看，在未校正分析中，重度NASH患者的FGF21水平下降了44%(P=0.04)。由于FGF21水平可能受到BMI和胰岛素抵抗状态的影响，在多元回归模型中对这些因素进行了调整后，其数值与肝脏活动严重程度成反比的关系持续存在，当调整年龄、性别、BMI和肾功能时，重度肝脏活动减少50%，进一步调整HOMA-IR后，相对减少46%(P=0.04)，FGF21水平与肝脏脂肪变性或纤维化严重程度无关。通过进一步分析FGF21的变化是否与肾脏葡萄糖动力学有关，证实FGF21与肾脏SUV无关。
在未调整的分析中，FGF21与葡萄糖转运率(K1)显著相关，两个变量之间存在正相关，其中K1减少16%(1-1/1.19)，FGF21减少100U(P=0.01)，这种关联即使在调整了年龄、性别、BMI、肾功能和HOMA-IR后，仍持续存在。
通过以上数据分析，CKD与NASH相关，且独立于其他危险因素；进行性肝病可能通过改变胰岛素敏感性而影响其他器官，从而改变葡萄糖的运输和代谢；FDG-PET的研究已经证实，肝脏脂肪变性与肝脏葡萄糖摄取和利用增加有关，这种现象可能为炎症细胞影响。研究中利用了动态FDG-PET扫描来确定肾脏葡萄糖微动力学参数的变化，并通过肝活检确定NASH的严重程度。NASH诱导的肝病与未来肾脏疾病的发展有着错综复杂的联系，表现为葡萄糖转运速率下降，但总体摄取增加。此外，研究还发现FGF21随着NASH活性的升高而降低，FGF21缺乏加重了糖尿病诱导的慢性肾功能不全。引入FGF21后可以防止游离脂肪酸诱导的氧化损伤、细胞凋亡和纤维化效应。
总的来说，该前沿研究为明确NASH患者肾脏中葡萄糖FDG动力学与肝病的关系提供了先导数据。肾脏葡萄糖的转运和摄取/代谢随肝脏活动的严重程度而改变，这种效应与其他混杂的风险因素如年龄、BMI等无关，其中的部分原因是缺乏肝脏分泌的分子，如FGF21等。值得注意的是，FGF21治疗药物对NASH诱导的CKD会导致有益的影响，其应用前景广阔，此外，对NASH患者的研究仍需规模更大、种类更多的临床试验，以了解两者潜在的生理学相关性。
参考文献：METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS
京东健康互联网医院医学中心
作者简介：陈刚，郑州大学医学院，硕士研究生，主攻慢性肾病相关基础理论，对急慢性肾衰、肾炎、自身免疫病均有较深入的研究，第一作者发表论文2篇。
