糖尿病伴非酒精性脂肪肝的患者，适合用哪些药物？

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种代谢性肝病，与肥胖和2型糖尿病密切相关，其患病率在全球范围内的增长速度与肥胖和2型糖尿病的速度大致相同。一项对在20个国家进行的观察性研究的大型荟萃分析估计， 全球2型糖尿病患者中NAFLD患病率约为56%。

 

此外，2型糖尿病也是非酒精性脂肪肝更快地发展为非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝硬化或肝细胞癌（HCC）的明确风险因素。NAFLD和2型糖尿病之间的关系，比以前认为的更为复杂，联系似乎是双向的。

 

近日，消化领域著名期刊《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》刊登了一篇文章，概述了NAFLD和2型糖尿病之间的密切关系，并总结了有利于或不利于2型糖尿病伴NAFLD患者的药物治疗。

 

NAFLD患者的2型糖尿病风险增加

一项研究比较了超重/肥胖、胰岛素抵抗和基线时超声诊断为NAFLD（上述因素单独或共同存在），对随访5年时发生2型糖尿病风险的影响，研究对象为12000多名韩国成年人。在调整了已知的代谢风险因素后，上述三个风险因素中的任一个都与2型糖尿病风险翻倍相关。 当这三个危险因素同时存在时，2型糖尿病的风险增加了约14倍。

 

过去十年中，一些队列研究持续显示， NAFLD是2型糖尿病的风险预测因素。其中许多研究也被纳入了一项最新的荟萃分析，该分析共纳入了33项观察性研究，涉及来自亚洲、欧洲和美国的50万人（62.1%为男性；平均年龄为47岁）（约30%有NAFLD），5年的中位随访期间发生了近28000例2型糖尿病。这项荟萃分析提供了明确的证据，即 NAFLD患者发生2型糖尿病的风险大约增加一倍。

 

NAFLD严重程度与2型糖尿病风险

这里有一个问题需要明确， NAFLD相关的2型糖尿病风险增加，是仅限于晚期NAFLD患者，还是所有NAFLD患者都是如此呢。还需要对NAFLD患者进一步研究来明确这个问题的答案，有研究者认为，目前来自荟萃分析（包括具有足够长随访时间的队列研究）的证据清晰地表明， 2型糖尿病的风险与NAFLD的严重程度，特别是肝纤维化的严重程度有关。

 

一项对396名基线期没有糖尿病且经活检证实患有NAFLD的患者进行的队列研究报告称，在平均18.4年的随访期中，肝纤维化分期≥3的患者，患上2型糖尿病的比例高于肝纤维化分期为0-2的患者（51% vs 31%）。

 

常见降糖药物的作用

二甲双胍

二甲双胍是很常见的降糖药物。NAFLD和纤维化0-4期患者队列研究的一个亚组分析中，发现二甲双胍减少了肝脏脂肪变性、坏死性炎症和纤维化；但一项安慰剂对照的随机对照试验（RCT）显示，NAFLD和纤维化0-3期的成人或NAFLD和晚期纤维化的儿童中，二甲双胍并没有显示出上述益处。一项荟萃分析证实，二甲双胍对NAFLD没有影响。综合来看，研究者认为 现有数据不支持使用二甲双胍专门用于治疗NAFLD。

 

DPP4抑制剂

目前，还没有关于DPP4抑制剂对NAFLD患者肝脏组织学影响的数据。与安慰剂相比，维格列汀而非西格列汀减少了MRI评估的肝脏脂肪含量。现有数据显示，这类药物不会降低体重，也不会改善心血管疾病结局。

 

GLP-1受体激动剂

在NAFLD伴2型糖尿病患者中，有三项研究报告了利拉鲁肽对肝脏脂肪含量的影响：一项研究显示，利拉鲁肽组可减少肝脏脂肪含量；另一项研究显示，利拉鲁肽与二甲双胍联合使用时，肝脏脂肪含量的减少与西格列汀或甘精胰岛素与二甲双胍联合使用组相似；最后一项研究显示与安慰剂相比没有差异。IIb期LEAN试验显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗可带来NASH的缓解（39% vs 9%），但不影响肝纤维化。

 

SGLT2抑制剂

目前，SGLT2抑制剂对NAFLD患者的影响主要通过影像学方法进行评估。研究显示，卡格列净对肝脏脂肪水平没有显著影响，但增加了肝脏的胰岛素敏感性；达格列净与n-3羧酸联合使用或作为单一疗法，能有效减少肝脏脂肪含量。

 

恩格列净可减少伴有或不伴有NAFLD的2型糖尿病患者的肝脏脂肪含量。与安慰剂相比，恩格列净可使新发2型糖尿病患者的肝脏脂肪含量显著减少，血浆中的脂肪素水平增加36%，这与体重减轻、空腹血糖水平或胰岛素敏感性无关。一项针对NASH伴2型糖尿病患者的开放标签试验研究显示，恩格列净在6个月后诱导了约50%的治疗人群的NASH组织学消退。

 

胆汁酸和代谢调节剂

FXR激动剂

选择性FXR激动剂 奥贝胆酸被批准用于治疗原发性胆汁淤积症，除了瘙痒（77%）和疲劳（33%）等副作用外，其长期安全性可以接受。FLINT试验显示，奥贝胆酸治疗NASH患者，达到了主要终点，即 NAFLD活动评分（NAS）减少>2分，肝纤维化没有恶化，但增加了胰岛素抵抗。然而，一项针对2型糖尿病伴NAFLD患者的II期试验显示，奥贝胆酸治疗6周可以改善胰岛素敏感性。这些结果矛盾可能是由于治疗时间或研究人群的不同造成的。

 

RENEGRATE试验纳入NASH和纤维化2或3期的患者（56%有2型糖尿病），结果显示，每天使用奥贝胆酸25mg和10mg治疗的患者中，分别有23%和18%的患者肝纤维化改善≥1期，而安慰剂组只有12%。然而，奥贝胆酸可导致空腹血糖和HbA1c水平的短暂上升，但在随访6个月或18个月时发现这一情况并不持续存在。

 

另一项试验显示，奥贝胆酸增加了低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和总胆固醇水平，降低了高密度脂蛋白胆固醇的水平，这对于NAFLD伴2型糖尿病的成人来说是一个问题，因为这些患者已经处于心血管疾病高风险之中。

 

脂质代谢的新型调节剂

ACC抑制剂

一项针对NASH和纤维化患者的12周随机对照试验显示，肝脏特异性ACC1和ACC2双重抑制剂 firsocostat（GS-0976）可减少肝脏脂肪和肝纤维化标志物水平，但没有持续减少MRI测量的纤维化程度，轻微增加了血浆甘油三酯的水平。

 

SCD1抑制剂

Aramchol是一种脂肪酸-胆汁酸共轭物，一项为期一年的RCT显示，该药物可减少肝脏脂肪含量，也可改善NAFLD伴2型糖尿病或糖尿病前期患者的NASH缓解和纤维化情况。

 

参考文献：

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(9):599-612.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：肖靖，2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士，2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。