酒精性肝病的临床表现和治疗进展

酒精性肝病是全球最常见的肝脏疾病之一，25%的肝硬化死亡可归因于酒精性肝病；2017年，全球估计有1.23亿人患有酒精性肝病。女性每天饮酒>2杯，男性每天饮酒>3杯的人，是酒精性肝病的高风险人群。

 

大约10%-20%的酒精性肝病患者会发展为肝硬化，其中酒精性肝炎患者的风险最高。酒精性肝病是肝脏相关死亡的主要原因，也是肝移植的主要原因之一，占高收入国家肝移植的40%-50%。对于酒精性肝病患者，治疗方法包括药物治疗和肝移植等，下文主要介绍了酒精性肝病的治疗进展。

 

酒精性肝病的临床表现

超过90%的酒精性肝病患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。酒精性肝病的诊断，通常基于肝脏影像学显示脂肪变性或肝功能测试结果异常。大约70%的代偿性肝硬化患者是没有症状的。体检可发现提示为肝硬化的体征，如肝脏肿大、蜘蛛状血管瘤、脾脏肿大和肌肉萎缩。

 

平均红细胞体积、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，提示为 早期酒精性肝病；胆红素或凝血酶原时间升高以及白蛋白或血小板计数降低，提示 晚期酒精性肝病。

 

肝硬化通常在失代偿时被诊断，失代偿定义为发生肝脏相关事件，如腹水、黄疸、胃肠道出血和肝性脑病。由Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分评估的肝功能障碍程度、失代偿和肝细胞癌都与生存率存在相关性。

 

当酒精性肝病患者出现黄疸时，应怀疑为酒精性肝炎，并应排除其他病因，如感染、肝细胞癌、药物引起的肝损伤或门静脉血栓。严重的酒精性肝炎，定义为MELD评分大于20分，存在多器官功能衰竭风险，3个月死亡率约为30%。如果存在肝性脑病和肾衰竭，患者结局会更差。

 

酒精性肝病的药物治疗

早期酒精性肝病患者应根据纤维化分期进行管理，晚期酒精性肝病患者应根据肝脏失代偿程度和并发症进行管理。有急性黄疸的患者应住院接受综合评估，以诊断酒精性肝炎、评估疾病严重程度、筛查是否有感染并确定是否适合使用糖皮质激素。

 

糖皮质激素的使用有禁忌症，例如不受控制的感染、胃肠道出血和肝肾综合征。然而，对于 已经经过抗生素充分治疗的细菌感染患者（主要是自发性细菌性腹膜炎、菌血症、肺炎或尿路感染）， 或许可以开始使用糖皮质激素。推荐剂量为口服泼尼松龙40mg/d，或静脉注射甲泼尼龙32mg/d。

 

一项针对2111名重度酒精性肝炎患者的荟萃分析显示，糖皮质激素治疗后的1个月生存率为84%，未经治疗的患者为76%。大约60%的患者对糖皮质激素有反应。对于有阳性反应的患者，继续治疗28天；对于无反应的患者，则应停止治疗。由于与糖皮质激素相关的感染风险增加， 因此治疗期间应密切随访患者，尤其是对药物治疗无反应的患者。

 

酒精性肝病的其他治疗

研究尚未证实己酮可可碱可以改善酒精性肝病患者的生存率；当与泼尼松龙联合使用时，己酮可可碱未显示出疗效。一项纳入174名患者的随机临床试验显示，与糖皮质激素单独治疗的患者相比，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗可将1个月的生存率从76%提高至92%，但对3个月和6个月的生存率没有益处。

 

酒精性肝病患者应保持健康均衡的饮食，包括每日35kcal/kg的能量摄入，以及1.2-1.5g/kg的蛋白质摄入量。对动物蛋白不耐受的脑病患者可以改用蔬菜或乳蛋白。一项纳入136名接受糖皮质激素治疗的酒精性肝炎患者的随机临床试验显示，肠内营养并未改善6个月生存率（44% vs 52%）。

 

酒精性肝病的肝移植

对于酒精性肝病患者，肝移植后5年内的移植物存活率和患者存活率分别为74%和79%。 对于肝脏功能MELD评分大于17的戒酒患者或存在药物难治性并发症的患者，应考虑肝移植。应筛查酒精性肝病肝移植候选者是否存在其他器官的酒精性损害，如中枢和外周神经系统、心脏和胰腺。

 

大多数移植中心要求患者至少戒酒6个月，但仅凭该规则并不能准确预测肝脏移植后患者的饮酒可能性。 美国或欧洲指南不建议将戒酒6个月作为选择肝移植候选者的绝对要求。对于酒精性肝炎首次发作且药物治疗无效的患者，无法等待6个月后进行肝移植，6个月内死亡率约为75%。

 

一项研究表明，早期肝移植可提高对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者的生存率。接受早期肝移植的重度酒精性肝炎患者，一年生存率高于未接受移植的患者（71% vs 23%）。多项回顾性和前瞻性研究证实，与未接受肝移植的酒精性肝炎患者相比，早期肝移植具有生存获益。美国和欧洲组织建议，对于没有严重精神障碍、有强烈家庭支持的首次发作的重度酒精性肝炎患者，进行早期肝移植。

 

肝移植后再次饮酒的定义尚未达成共识。重新开始重度饮酒会影响纤维化快速进展、复发性肝硬化以及移植物和患者的存活率。此外，还应该注意再次饮酒的时间，与较晚开始再次饮酒相比，肝移植后早期饮酒与结局更差相关。

 

新兴疗法

一些新兴疗法正在接受评估，但可用于治疗酒精性肝病的有效且安全的治疗方法还相对较少。最近的临床试验取得了一些较好的结果，使用健康供体的粪便微生物移植来重组受体的肠道微生物群，可改善患者肝功能和存活率。其他有前景的疗法包括DUR-928，一种控制炎症和再生基因的表观遗传调节剂；IL-22，一种促进肝再生的细胞因子；粒细胞集落刺激因子，一种通过动员骨髓造血干细胞来刺激肝再生的生长因子。上述药物正在接受2期和3期试验评估。

 

参考文献：

JAMA. 2021;326(2):165-176.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。