如何预防和治疗化疗引起的周围神经病变？

化疗引起的周围神经病变（CIPN）是一种具有挑战性的疼痛综合征，通常发生于接受特定化疗药物的癌症患者。

 

与周围神经病变关系较密切的药物包括紫杉类药物（如紫杉醇，该副作用发生率估计为60%-70%）、铂类药物（如顺铂、卡铂，40%-70%）、长春碱类类药物（如长春新碱，20%）、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米，40%-80%）和免疫调节剂（如沙利度胺，60%）。这些药物常用于各种肿瘤，包括乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤和血液系统恶性肿瘤，如淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

 

化疗引起的周围神经病变，临床表现因药物不同而异， 紫杉类和铂类药物可能在治疗后几天内出现症状，而硼替佐米则在几个月后出现症状。神经病变可以是感觉性的（对刺激的过度敏感、刺痛、烧灼感或体温感觉的改变）、运动性的（肌肉痉挛或震颤）或自主性的（便秘或膀胱障碍）。在某些情况下，神经病变在停止治疗后甚至会加重。在诊断时，应考虑到神经病变的其他原因，尤其是在与治疗没有明确的联系时。

 

CIPN的发病率在以下患者中较高：以前有过神经病变、有糖尿病或吸烟史、肾脏疾病、维生素缺乏、甲状腺功能低下、年龄较大或有遗传性神经病变家族史。CIPN还可能受到化疗药物的给药途径、剂量、持续时间或联合用药组合的影响。CIPN可能不会随着治疗的停止而改善，CIPN患者的生活质量可能会下降，可能从预防或治疗CIPN的方法中受益。

 

2021年9月21日，最新一期的《JAMA》刊登了一篇文章，总结了美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年指南中关于化疗引起的周围神经病变的建议，并讨论了这些建议可能带来的问题。

 

ASCO指南的主要建议

ASCO专家组首先讨论了CIPN的预防问题。最近一项对乙酰左旋肉碱预防紫杉类药物引起的CIPN的长期分析发现，208名接受590mg乙酰左旋肉碱的患者与201名接受安慰剂的患者相比，在1年的随访中评估11项神经毒性量表，乙酰左旋肉碱组患者的CIPN评估结果更差。这导致了指南对 使用乙酰左旋肉碱来预防CIPN提出了强烈反对意见。

 

ASCO指南还对其他几种药物，特别是 普瑞巴林和文拉法辛，提出了反对意见。两项调查普瑞巴林预防CIPN的安慰剂对照研究发现，紫杉醇或奥沙利铂引起的CIPN的发生率没有减少。一项关于文拉法辛预防奥沙利铂诱导的神经病变的随机安慰剂对照研究发现，文拉法辛没有明显的益处。针对其他预防方式，没有足够的研究数据来做出推荐，包括针灸、冷冻疗法、运动和单唾液酸神经节苷脂。

 

对于在接受化疗期间出现致残性或不可耐受的CIPN的患者，在没有研究数据支持的情况下，指南基于专家意见， 对化疗推迟或减少剂量或化疗停止作出了中等推荐。

 

对于出现疼痛性CIPN的患者，ASCO指南根据3项临床试验的结果，对 使用度洛西汀作出了中等推荐。一项随机试验将156名CIPN患者随机分为文拉法辛、度洛西汀或安慰剂组，并使用放射治疗肿瘤学组评级量表将神经病变分类为颅内（即影响颅内神经）、运动（无力）或感觉（感觉异常、麻木）。度洛西汀（分别与文拉法辛和安慰剂相比）在4周时与颅内、运动、感觉神经病变以及神经性疼痛的发生率明显降低相关。

 

一项针对32名患者的小型开放标签研究比较了度洛西汀和维生素B12治疗CIPN的效果，发现接受度洛西汀治疗的患者有明显的改善，视觉模拟量表中的麻木感和疼痛减少50%以上。最近一项比较度洛西汀和普瑞巴林治疗紫杉类药物导致的周围神经病变的试验发现，两者都能改善患者自报告的神经病变症状，普瑞巴林组的改善幅度更大。

 

其他治疗方案可能对神经病理性疼痛有好处，但在CIPN的临床试验中没有足够的数据来作出推荐或反对意见，包括运动、针灸、普瑞巴林/加巴喷丁、局部凝胶治疗、三环类抗抑郁药。

 

指南可能的不足

该指南可能导致临床中更多地使用度洛西汀来治疗CIPN。虽然这一建议可能有助于改善CIPN患者的神经性疼痛，但也可能导致出现更多度洛西汀相关的不良事件（如体重下降、厌食、恶心、疲劳、头疼）。虽然化疗的延迟、减量和停止可能有助于缓解CIPN的症状，但这些方法也可能影响到对癌症的治疗。

 

讨论

以上指南建议强调，尽管患者和临床医生急于找到解决CIPN的药物，但仍然缺乏合适的循证依据。由于这个原因， 该指南更多表明哪些方案是不推荐的，从而杜绝使用几乎没有任何益处甚至有潜在危害的治疗方法。指南中隐含但没有明确指出的是，临床医生应在化疗期间和化疗后征求患者对CIPN的反馈意见。社区医生非常适合收集这一信息，他们可以与肿瘤专科医生、疼痛科医生一起讨论干预措施，以帮助提高患者的生活质量。

 

2020年发布的 欧洲肿瘤内科学会指南，除了更多地讨论CIPN的临床表现外，还建议 考虑使用文拉法辛来治疗CIPN，或者在度洛西汀无效的情况下使用普瑞巴林、加巴喷丁或三环类抗抑郁药。局部干预，如薄荷和辣椒素，以及非药物干预，如针灸、运动和神经反馈，也得到了弱推荐，因为它们的危害风险很低。

 

未来研究的方向

鉴于总体上缺乏支持使用各种策略治疗CIPN的证据，需要进行临床试验以更好确定哪些干预措施可以预防CIPN或带来症状改善。美国癌症研究所预防和治疗CIPN的临床试验规划会议明确， 最优先考虑的是对度洛西汀、1型1-磷酸鞘氨醇受体靶向药物、运动作为预防性干预措施，进行前瞻性2期研究。越来越多的证据表明，某些单核苷酸变异可能与CIPN有关，遗传分析配对CIPN表型以及其他来自临床试验患者的临床因素，可能有助于预测哪些患者更容易发生CIPN，并提出更有针对性的预防和治疗策略。

 

参考文献：

JAMA. 2021；326(11):1058-1059

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。