妊娠期肝炎病毒感染的处理策略

甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒以及疱疹病毒家族的病毒都会引起肝病，这些病毒感染可能与妊娠同时发生。包括肝硬化在内的急性或慢性肝衰竭都与不良妊娠结局高风险相关。此外，一些病毒感染，包括乙型和丙型肝炎，会导致胎儿或围产期传播和后代慢性感染的风险，以及肝硬化和肝癌过早死亡风险。近日，《美国妇产科杂志》在线发表了怀孕期间肝炎病毒感染的管理策略，下文重点介绍了甲肝（HAV）、乙肝（HBV）、丙肝（HCV）病毒感染的管理策略。

 

甲肝病毒感染

推荐的妊娠期甲肝病毒暴露后预防策略包括免疫球蛋白单次注射，应基于体重进行静脉注射（0.1ml/kg）。该策略可以提供被动和暂时性免疫，但针对孕妇的数据很有限，在暴露后14天内注射，有效性达到80%-90%。

 

甲肝疫苗用于预防已经超过25年。 怀孕期间接种甲肝疫苗的建议与非孕期女性相同：适用于有感染风险或严重后果的女性。 如果没有免疫球蛋白，接种疫苗也可以作为暴露后的预防措施，这对于有甲肝长期暴露风险的女性很关键。

 

甲肝疫苗接种后报告的常见反应包括发热（16%）、注射部位红斑（15%）和注射部位肿胀（10%）。最近，美国疫苗安全数据库对孕妇接种甲肝疫苗的安全性进行了回顾性研究，其中包括1140名活产婴儿，70%的疫苗接种发生在孕早期。怀孕期间接种疫苗很少见，约为1.7/1000。大多数出生结局与接种疫苗无关，有可能与小于胎龄儿（SGA）风险相关。

 

暴露于甲肝的婴儿可以通过胎盘抗体转移获得免疫力。这种被动免疫可提供几个月的保护，到12个月大时检测不到抗体水平。

 

乙肝病毒感染

乙肝病毒感染在怀孕期间对胎儿和母亲都会产生影响。母体血清病毒载量高（乙肝DNA水平>200000 1U/ml）是预防失败的一个常见原因，即使进行了主动和被动免疫，围产期垂直传播率仍可达到9%。

 

一些专业组织建议，如果母体乙肝DNA>200000IU/ml，作为一种保守的选择，考虑采取抗病毒预防措施，以尽量减少乙肝的垂直传播。 在妊娠28-32周开始抗病毒预防，为分娩前抑制乙肝病毒载量和预防垂直传播提供了时间窗口。妊娠期抗病毒开始和停止的理想时间还没有确定。

 

具有疗效和安全性的抗病毒疗法包括 核苷/核苷类似物聚合酶抑制剂：富马酸替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定和替比夫定。基于对非怀孕成人的许多研究结果和两项随机对照试验证明了TDF在亚洲HBeAg+感染女性中的疗效和安全性，TDF是孕妇的首选抗病毒药物，与老的抗病毒药物相比，TDF的抗病毒耐药要少得多。孕妇使用TDF的一个小问题是有磷酸盐流失和继发性骨质疏松症的风险。

 

替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是一种新药，具有较小的肾脏和骨骼毒性，在中国一组孕妇进行的研究中，证明了其对围产期乙肝传播的有效性和安全性。不过还需要更多关于TAF在妊娠期的安全性和有效性的数据。

 

怀孕期间抗病毒治疗的一个重要风险是停药后疾病复发的风险。肝病复发是由乙肝 DNA病毒载量和宿主免疫学活性增加引起的，定义是ALT水平突然增加到正常上限的5倍以上。估计在女性中的患病率在4-25%之间。针对这一问题的处理， 在停止治疗后的头6个月，应每2-3个月随访产妇的ALT水平。如果持续存在恶化，重新开始妊娠期使用的相同抗病毒治疗药物可能会有帮助。

 

TDF在婴儿中吸收较差，转移到母乳中的情况极少。据估计，婴儿总暴露量约为口服剂量的0.03%。TAF的哺乳期研究很少。

 

对于没有临床指征进行持续治疗且其婴儿接受了HBIG和疫苗接种的母亲，TDF可在分娩后0-12周停止。虽然母乳中存在乙肝病毒，但母乳喂养的婴儿感染乙肝病毒的风险并不会明显高于配方奶粉喂养的婴儿，因此不应推迟母乳喂养。为了发现乙肝垂直传播或疫苗接种失败的情况，应在婴儿9-12个月大时，以及在首次疫苗接种后至少2个月，对婴儿进行HBsAg和抗HBs的血清学检测。

 

丙肝病毒感染

如果有必要进行侵入性的产前诊断检查，建议采用羊膜穿刺而不是绒毛取样。剖宫产不应该仅仅是为了减少丙肝的母婴传播，因为垂直传播的确切时间未知。较早的队列研究表明，可能有部分丙肝病毒载量升高的女性在临产前进行剖宫产是有益的，不过还需要更多的前瞻性、设计良好的研究进行验证。

 

感染丙肝的女性都应该戒酒。对于肝功能正常的丙肝患者，大多数药物的剂量不需要调整，包括乙酰氨基酚。怀孕期间一般不需要对肝功能或病毒载量进行常规的连续性实验室监测，孕妇应转诊到肝病或传染病科。 丙肝女性所生的婴儿应在>18个月大时进行抗丙肝抗体筛查，或在1个月大后进行2次丙肝RNA筛查。

 

丙型肝炎的治疗和实现持续病毒学缓解与肝脏相关死亡和全因死亡风险降低相关。 直接作用的抗病毒药物（DAA）治疗现在被推荐给几乎所有的慢性丙肝感染患者。评估DAAs在妊娠期的安全性和有效性的临床试验很少。雷迪帕韦/索非布韦的经验仅限于最近发表的1期试验，治愈率为100%，没有安全性问题。

 

目前对索非布韦/维帕他韦的早期研究正在进行中。在缺乏数据的情况下， 应劝告患有丙肝的育龄女性在怀孕前接受抗病毒治疗，以改善健康状况并消除垂直传播的风险。在接受DAA治疗（使用或不使用利巴韦林）期间发现怀孕的女性，应与医生讨论继续治疗的风险和益处。 利巴韦林在怀孕期间是禁忌使用的，因为其致畸风险在停止治疗后可持续6个月。

 

参考文献：

Am J Obstet Gynecol. 2021 Sep 10;S0002-9378(21)00998-4

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。