一文读懂维生素C与癌症之间的关系

癌细胞的特征是细胞生理学上的一些改变，这些生理变化中的每一个都代表了在肿瘤发展过程中，通过多重突变和适应新的肿瘤环境而获得的存活能力。因此，癌细胞信号对于启动和控制与这些特征有关的细胞通路至关重要。除了上述主要特征外，癌细胞中还经常出现另外两个次要的生物化学特征，分别为糖酵解表型强和抗氧化能力差。

尽管存在多种抗氧化损伤的保护机制，但在医学界中有一个共识，即肿瘤细胞内氧化还原稳态的改变可以导致高生成的活性氧物种（ROS)。与健康细胞相比，恶性肿瘤细胞会经常表现出细胞内ROS水平的提高和抗氧化分子水平的改变。此外，线粒体功能障碍和前氧化酶的激活也有助于肿瘤中高ROS的生成。由此产生的内源性氧化应激，通过促进遗传不稳定性、细胞增殖和血管生成来促进肿瘤生长。由于癌细胞可产生更多的ROS，对氧化还原失调十分敏感，故这一弱点可以被利用来选择性地杀死癌细胞。鉴于这一弱点，氧化还原动态平衡的丧失是研究和开发具有抗肿瘤活性的新药的一个着眼点。基于这些观察，药物专家已经开发了多种药物来破坏肿瘤细胞的氧化还原动态平衡。

图1：维生素C和甲萘醌循环图（来源于文献资料）

流行病学研究比较了癌症高发人群和低发人群的营养模式，以提供健康生活方式的营养饮食建议。通过这些数据，可以发现某些常见癌症的发生与水果、蔬菜摄入量之间存在反向关系。研究证实每天定期摄入水果和蔬菜可以预防多种癌症，如口腔、食道、胃、结肠和肺癌等。

水果和蔬菜含有多种不同的营养成分，如维生素、类黄酮、微量元素（如铁、铜、锌和硒等）和纤维素。其中，维生素是被研究次数最多的，很多学者认为其在预防癌症方面有潜在作用。水果和蔬菜中维生素常见类型包括维生素A、维生素C和维生素E等，经研究证实他们具有一定的抗氧化或清除自由基的作用。

为了更好地了解常量抗氧化维生素的摄入与高剂量补充之间的相关性，一个法国团队进行了维生素和矿物质抗氧化剂的补充研究，这项随机临床试验评估了维生素和硒、锌的组合与癌症的相关性。经过8年的治疗，男性癌症总发病率降低了31%，全因死亡率降低了37%。 然而，在女性中没有记录到明显的效果，这一结果首先被解释为女性具有更好的机体抗氧化状态。后续的研究在女性身上观察到抑制了雌激素受体介导的NF-KB途径，这可能与女性比男性有更好氧化还原保护有关。不管出现这种差异的原因是什么，来自法国的这项研究认为每天摄入水果和蔬菜确实可以预防癌症。

图2：转运方式（来源于文献资料）

抗坏血酸，也被称为维生素C，在癌症治疗方面一直备受争议。早在1954年，就有学者观察到坏血病的全身性间质改变与在侵袭性肿瘤细胞附近观察到的局部间质改变是一致的。根据他的观察，他提出了一个假设，即癌症是一种胶原性疾病，其特征是维生素C缺乏。这一假设得到了研究结果的支持，结果显示，晚期癌症患者的血浆中抗坏血酸浓度通常较低。

在70年代，大剂量的维生素C补充剂被提出用于癌症的预防和治疗。研究选择的维生素C治疗组是每天应用10g维生素C（前10天为静脉注射，然后口服），其主体都是晚期肿瘤患者，最终发现服用抗坏血酸的受试者的平均存活时间是对照组的三倍多。但后续的研究发现，该研究的纳入标准并不完善，研究结果存在一定的争议。

后续的研究发现，当使用较高浓度维生素C时，它也显示出很强的诱导ROS产生的能力。抗坏血酸产生的主要氧化物种是H2O2，它进一步在癌细胞中产生各种生物学效应。抗坏血酸诱导H2O2的产生主要是通过在培养基中加入外源过氧化氢酶和抗氧化剂来实现的。在这方面，已经观察到氨基三唑和过氧化氢酶的过表达强烈影响抗坏血酸/甲萘醌对乳腺癌细胞的毒性。过氧化物酶水通道蛋白3(AQP3）被认为能在不同的细胞间转运H2O2，它能使胰腺癌细胞对抗坏血酸增敏。

图3：维生素C介导的多种效应（来源于文献资料）

所有这些发现都证明了H2O2在抗坏血酸对癌细胞的毒性中起着重要的作用。由于过氧化氢酶在癌细胞中的表达经常下调，它们代谢H2O2的能力较低，这解释了为什么过氧化氢酶活性与抗坏血酸细胞毒性相关，并可能部分解释了过氧化氢酶对癌细胞的高选择性。

当与醌类化合物参与氧化还原循环时（图1），抗坏血酸诱导超氧阴离子的生成。超氧阴离子主要通过超氧化物歧化酶的活性和自发的自蜕变转化为H2O2，与催化反应相比，这一过程较慢。在这种情况下，联合甲萘醌在癌细胞中表现出严重的线粒体功能障碍并伴有高水平的超氧阴离子，而这种线粒体氧化应激在健康细胞中并未观察到。

此外，当恶性间皮瘤细胞在载脂蛋白和鱼藤酮存在下培养时，观察到抗坏血酸毒性降低。癌细胞产生的超氧阴离子通过电子和脱氢抗坏血酸将抗坏血酸氧化为抗坏血酸根，促进其通过葡萄糖转运蛋白（GLUT）转运到细胞中（图2）。图2还显示，正常细胞对抗坏血酸的摄取是通过钠离子偶联的维生素C转运蛋白（SVCT1和SVCT2）进行的，而脱氢抗坏血酸则是通过GLUT（GLUT1、2、3、4、8和10）进行转运的，具有非钠依赖的促进扩散作用。还应注意的是，GLUT在癌细胞中上调，可导致细胞内抗坏血酸积累。

总的来说，在体外和体内，抗坏血酸的抗癌效果依赖于其促氧化作用，主要是通过增加活性氧（ROS）的生成来实现的。近几十年来，维生素C抗肿瘤的效果一直存在争议，但随着人们对其抗癌活性和药代动力学特性的了解日益加深，重新评估抗坏血酸在癌症治疗中的作用变得尤为重要。

参考文献：ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING 2021

 

京东健康互联网医院医学中心

 

作者简介：陈晓琼，南京中医药大学，研究生学历，主治中医师，主要研究方向为肿瘤病因学、中西医结合治疗、康复保健等，发表相关论文7篇。