盘点晚期胆道癌的靶向治疗进展

医咖会

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。