早发型与晚发型结直肠癌：有何差异？

医咖会

全球结直肠癌（CRC）的总体发病率已经在下降，但年轻成人结直肠癌的发病率正在惊人地上升（定义为发病年龄小于50岁的患者）。这种快速增长的原因尚不清楚，因为缺乏强有力的流行病学数据。遗传易感性可能起了一定的作用，仅仅是环境风险因素并不能解释观察到的趋势。

早发型结直肠癌（缩写为EOCRC）的临床病理和分子学情况显示出相当的异质性。在年轻患者中，晚期疾病表现和不良的组织病理学特征更为常见。EOCRC的肿瘤治疗敏感性尚不清楚，生存率较低。在现代治疗策略中尚没有考虑诊断时的年龄。揭示EOCRC的发病机制和基因变异以及体细胞分子图谱将是疾病预防的关键，可使该类患者群体得到个体化的治疗。

近日，JAMA子刊《JAMA Surgery》刊登了一篇文章，总结了早发型结直肠癌的特征，并与晚发型结直肠癌进行了比较，一起来系统了解下。

定义

目前国际上对EOCRC还没有明确的定义，已发表研究报告的年龄也不同。一般来说，结直肠癌 诊断时年龄小于50岁被认为是EOCRC，这是大多数国家癌症筛查的起始年龄。此外，单纯按照年龄分组，会带来诸多限制。在50岁以下的患者中观察到了临床病理特征和肿瘤学结局的重大变化，这表明需要进一步进行基于年龄的分组。

流行病学

尽管癌症筛查的实施降低了CRC的总体发病率，但50岁以下年轻成人的发病率却在增加。来自欧洲大型注册研究的最新数据表明，在过去25年里， 20-49岁的患者中，CRC的患病率急剧上升，特别是远端结肠癌和直肠癌的发病率一直在上升。从1990年到2016年，直肠癌的发病率每年增加1.8%，其中20-29岁成年人的年百分比变化最大，为3.5%。在美国、澳大利亚和亚洲也观察到了类似的趋势。

早发型CRC占CRC总病例的1/10，是该年龄组第二大常见癌症和癌症相关死亡的第三大原因。根据目前的数据，估计在未来十年内，20-34岁成年人的结肠癌和直肠癌的发病率将分别增加90%和124%，35-49岁成年人将分别增加27%和46%。 到2030年，将有1/10的结肠癌和1/4的直肠癌确诊者为50岁以下的人。

临床特征

早发型CRC的临床特征与晚发型CRC不同。早期发病肿瘤常见于远端结肠和直肠。肿瘤SEER数据库的数据分析发现，在男性和女性结直肠癌中，分别有41%和36%的肿瘤位于直肠，分别有26%和25%的肿瘤位于近端结肠。EOCRC的解剖位置可能为此类癌症的潜在致病机制、疾病进展和治疗反应提供重要的信息，因为越来越多的证据表明升结肠癌在生物学上与降结肠癌和直肠癌不同。

升结肠癌与高龄、晚期疾病和女性存在相关性，肿瘤通常是巨大的、外生的、息肉状的病变，生长在结肠腔内，可能会出现缺铁性贫血，而降结肠癌往往表现为浸润性的、收缩性的病变，包围着结肠腔，易引起梗阻性症状。据观察，升结肠肿瘤与降结肠肿瘤相比，淋巴结受累率较高，肿瘤治疗效果也更差。

年轻的CRC患者与年长患者相比， 前者在诊断时通常为晚期。几项基于人口的大型研究显示，三期和四期疾病的比例很高，占比在54%-61.8%之间。年轻患者比老年患者更有可能出现区域性疾病或远端疾病。癌症筛查可能是老年患者诊断时疾病分期较早的原因，但患者相关和医生相关因素都可能延迟对症状的评估，导致年轻个体在诊断时已经到了晚期。

对癌症的怀疑程度低，缺乏对疾病的了解，或者没有认识到癌症相关症状，都可能导致评估的延迟，据报道，平均延迟为6.2个月。症状也可能与常见良性疾病的症状相重叠。据报道，与医生有关的诊断延误占比在15%-50%之间。

一项对1025名患者的研究中，886名（86.4%）在诊断时没有症状。直肠癌患者比结肠癌患者更容易出现症状（90.0% vs 83.0%）。在那些无症状的患者中，有139人进行了检查，原因是19人（13.7%）存在贫血，10人（7.2%）粪便隐血试验结果呈阳性，3人（2.2%）有腹部肿块，3人（2.2%）在直肠指诊中发现肿块，110人（79.1%）有其他原因。

另一项对1514名直肠癌患者的研究中， 50岁以下的患者从症状出现到开始治疗的中位时间为217天，而50岁以上的患者为29.5天。这些数据强调了将CRC作为50岁以下成年人（无论是否有家族史）潜在诊断的重要性。值得注意的是，鉴于大多数患者没有症状，而且是散发性疾病，还应该强调对患者和医生的教育，而不仅仅是依赖筛查策略。为确保及时诊断和干预，必须采取教育，提高年轻成人、社区医生和专科医生的认识。

肿瘤学结局

EOCRC患者的生存数据有限且各研究不一致。有几项研究报告说预后较差，而一些研究则表明年轻患者的预后与年长患者相当或更好。目前对局部或转移性CRC的治疗中没有考虑发病时的年龄。尽管年轻患者更有可能接受新辅助化放疗和辅助化疗，但其疾病结局似乎与年长的患者相当。

年轻患者独特的肿瘤生物学和分子特征可能影响对治疗的反应。由于过往50岁以下的患者比例很小， EOCRC的肿瘤治疗敏感性还不清楚。例如，传统化疗药物用于辅助治疗的情况下，似乎只能带来极小的生存率。年轻的患者更有可能接受现行指南之外的新辅助治疗和辅助治疗，但与接受更少治疗的老年患者相比，调整后的生存率只有很小的提高。

美国癌症数据库的一项全国性研究发现，1636名年轻患者中有826名（50.5%）接受了辅助化疗，而4822名低风险的2期老年患者中有923名（19.1%）接受了辅助化疗。年轻患者更有可能接受多药方案而不是单药治疗。在没有明确的肿瘤学益处的情况下，必须对低风险患者的潜在过度治疗风险提出质疑。

现代肿瘤治疗策略的重点是改变免疫系统的抗肿瘤反应，在微卫星不稳定的CRC中观察到了惊人的成功。然而，年龄小于50岁的患者只占所有研究人群的一小部分。可以推测，由于免疫功能随着年龄的增长而下降，EOCRC患者的免疫再反应可能比老年人更强，有可能导致对免疫疗法的敏感性增加。

筛查

随着CRC流行病学的变化，目前结直肠癌筛查策略需要进一步完善。鉴于结直肠癌发病率的上升，美国癌症协会建议 将初次筛查年龄从50岁降低到45岁。值得注意的是，最近的流行病学数据显示，20-39岁成人的发病率变化最大。

基于暴露因素和家族史的风险分层将是确定最佳筛查策略的关键。许多国家面临的挑战是如何更好地使筛查合理化，以筛选出无症状的年轻癌症人群。未来的策略可能包括一次性粪便免疫化学测试。由于结肠镜筛查的事件率很低，分子驱动检测可能是一种替代方法，可以帮助筛查出一部分患者。