男性乳腺发育症的前世今生

除后或其他病变

1.血清雌激素升 继发性或三发性

高

睾丸功能低下

芳香化作用增强 3.AR缺陷

 Sertoli 细胞增生 4.乳腺组织对雌

或癌 激素过敏

性索肿瘤 药物性

生殖细胞瘤 1.雌激素或其类

似物

 Leydig 细胞增 雌二醇、避孕

生或癌 药、洋地黄等

两性畸形 2.促进雌激素合成药物

高 HCG 血症 3.促性腺激素、

(绒癌、肺癌、肝编 氯米芬等

癌、肾癌等) 抑制睾酮合成或

作用的药物

肥胖、甲亢 白消安、乙硫异

烟胺、钙通道阻滞剂

肝脏疾病 三环类抗抑郁

药、甲基多巴、青霉胺、

饥饿后再进食 异烟肼、海洛因

睾丸女性化 等

4特发性

雌激素从 SHBG 其他

中释出(螺内酯等)

高 PRL 血症(垂 HIV 感染

体 PRL 瘤、特发性高 慢性全身性疾病

 PRL 血症等)

2.睾酮合成减少 胸壁外伤或脊髓

损伤

原发性睾丸功能 GH 治疗中

低下(先天性)

 Klinefelter 综合 心理应激

病理改变

 GYN 的组织病理学与女性乳腺不同,无分泌乳汁的乳腺小叶,仅有乳管的增生和囊状扩张,同时伴有纤维脂肪组织的增生(图1)。不同病因引起的 GYN 具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生,腺管变长,出现新的管苞和分枝,基质的纤维母细胞增生。晚期(数年后)上皮增殖退化,渐进性纤维化和透明变性,腺管数目减少,并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时,乳腺很难完全消退。男性乳腺发育的组织学改变

依据乳腺组织中乳腺实质与脂肪组织的增生程度不同, Cohan 将其分为以下3型:①腺体型:增大的乳房以乳腺实质增生为主;②脂肪型:增大的乳房以脂肪组织增生为主;③腺体脂肪型:增大的乳房中乳腺实质和脂肪组织均有增生。 Bannayan 和 Hajdu 根据乳房间质和乳腺导管组织的增生程度不同将 GYN 患者的乳房肥大分为3型:①旺炽型男性乳腺增生:病程在4个月以内,特点是腺管上皮增生明显,间质为大量的成纤维细胞,内含脂肪组织,伴有毛细血管增生的轻度淋巴细胞浸润;②纤维型或硬化型男性乳腺增生:病程在1年以上,特点是病变主要由胶原纤维构成,内有散在的扩张乳腺管◇伴有轻度或中度上皮细胞增生;③中间型男性乳腺增生:病程在5~12个月之间,已开始间质纤维化,是介于以上两型之间的中间阶段。大多数学者认为这3型再现了乳房增生持续的时间及与其症状相关联的男子乳腺发育疾病的演变过程。

临床表现:

主要表现为乳房增大,可是单侧或双侧,有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感到隐痛不适或触痛,

少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出(图2)。

乳房查体非常重要,患者取仰卧位,检查者把拇指和食指放在乳房的底部,然后缓慢合拢。可触及圆盘状结节或弥漫性增大,质地较,呈橡胶感的组织,如按 Turner 分期多为3~5期。目前对 GYN 有两种分度标准,见表2,临床上依据此分度决定手术方式。器质性疾病引起的病理性 GYN还有原发疾病的临床表现。

表2男性乳房发育症的 Simon 和 Rohrich 分类

 Simon 分类 Rohrich 分类

!类轻度乳房增 类轻度肥大没有

下垂(500g)

伴有多余皮肤 腺体或纤维

 I 类重度乳房 IV 类重度肥大伴

增大 重度下垂

伴明显多余皮 ( I 类或旧 I 类)

肤 腺体或纤维

类似于下垂的女性乳房

疾病检查

1.性腺及相关激素检查:促黄体激素( LH )、促卵泡生成素( FSH )、雌二醇、睾酮、 HCG 、 PRL (特别是有溢乳时)。睾丸或非性腺的生殖细胞肿瘤或是分泌异位 HCG 非滋养细胞肿瘤 HCG 水平升高;原发性睾丸功能减退时 LH 浓度升高合并睾酮水平降低;下丘脑或垂体异常导致的继发性睾丸功能减退时睾酮水平和 LH 水平降低。睾丸或肾上腺的肿瘤分泌雌激素时血浆雌二醇水平升高并伴有 LH 浓度正常或受抑制。

    2.影像学检查:乳腺超声是首选的检查,其典型表现为以乳头为中心的扇形低回声区,与周围组织分界清楚,内可见细小管腔,腺体组织厚,有时可见条状强回声向乳头方向汇聚,不伴有淋巴节肿大,血流不丰富(图3)。亦可行乳房钼靶×线检查,其典型表现是乳晕下类圆形、结节状或片块状均匀致密影,肿块直径大小多在2~4 cm ,边缘光滑,或有毛刺,极少数有分叶状改变,在增生的乳腺组织内或周围有时可见细沙样钙化,血管结构清晰,与周围组织分界清楚,一般无乳头内陷及皮肤组织增厚(图4)。对于 HCG 升高的患者还需做脑、胸部、腹部 MR |或 CT 以及睾丸 B 超排除有无分泌 HCG 的肿瘤。若硫酸脱氢表雄酮升高需做肾上腺 B 超检查。

3.染色体检查:若阴茎短于3 cm 或是睾丸容积小于6 mL 需做染色体核型分析,排除 Klinefelter 综合征。同时染色体核型检测可以排除由于核型异常导致的 GYN 。

4.其他:必要时检查肝功、肾功、甲状腺功能,排除是否这些慢性病导致乳房发育。

诊断鉴别

临床上通常认定腺体组织>0.5 cm 为该病的诊断标准。诊断 GYN 首先要区分真性 GYN 和假性 GYN 。假性 GYN 是指由于脂肪沉积而非腺体增生造成的乳房增大。这种情况的患者多为全身性肥胖,并且无乳房疼痛或触痛。二者的鉴别可以通过乳房触诊得出,真性 GYN 患者可触及有弹性的或坚实的盘状组织,以乳头为中心向四周延伸男子乳腺发育与乳腺癌的钼靶×线显象，并且手指合拢可感觉到阻力,而假性 GYN 手指合拢时无阻力感。如果查体无法区别时可进行乳房超声检查,其可直观的显示乳腺大小、形态和内部回声,同时还可直观地显示乳房中是否有肿块,以及肿块的性质、部位、大小、形态、边界及血流信号等,对真假性 GYN 的鉴别准确可靠,准确率几乎达到100%。其次,需与乳腺癌相鉴别。 GYN 组织质地且有弹性,患者多为双侧,少有乳头溢液;而男性乳腺癌多见于老年男性,常为单侧乳房内孤立肿块,肿块质地坚实,边界不清,常无触痛,可出现乳晕皮肤粘连及腋窝淋巴结肿大,多有乳头溢乳、凹陷或偏离等皮肤改变。如局部出现溃疡或邻近淋巴腺肿大则是晚期乳癌表现。如果单纯的临床检查无法对 GYN 和乳腺癌作出鉴别时则应该进行乳房钼靶 X 线检查(图5),其鉴别乳腺良恶性病变的敏感性和特异性可达90%。乳癌×线检查显示肿块多位于乳腺外上1/4部位,呈偏心性,边缘不清,呈毛刺状伸展。乳房超声检查对鉴别乳腺良恶性病变的敏感性和特异性亦可达90%以上。超声显示乳腺癌肿块常偏离乳晕,边界欠清,后方多有衰减。对于高度怀疑乳癌患者应尽早做细针穿刺细胞学检查和病理切片检查确诊。

在作出 GYN 的临床诊断之后,应当通过详细地询问病史、体格检查以及相关的激素检测来确定其病因。第二性征、睾丸容积、体型、性激素和促性腺激素测定有助于诊断原发性或继发性睾丸功能减退症。促肾上腺皮质激素、皮质醇、17—羟孕酮、17—酮类固醇和17—生酮类固醇测定可协助先天性肾上腺皮质增生症的诊断。 HCG 和性激素的测定有助于判断肿瘤的存在,当 HCG 水平升高则提示分泌 HCG 的睾丸肿瘤、生殖细胞肿瘤或异位非滋养细胞肿瘤的存在,应进一步行睾丸超声、腹部和胸部 CT 等检查。当血浆雌二醇水平升高并伴有 LH 浓度正常或降低则考虑分泌雌激素的睾丸或肾上腺肿瘤。此外,仔细询问有无肝脏、肾脏病史和甲状腺机能亢进及减退病史,必要时进行肝和肾功能检查、甲状腺功能检查。可询问其是否有服用性类固醇激素及其前体、抗雄激素药物、抗溃疡药物如:西咪替丁、癌症化疗药物特别是烷化剂、心血管药物如:螺内酯、精神药物及滥用药物等。如上述检查结果均正常,则可诊断为特发性 GYN 。 GYN 的诊断和鉴别诊断程序可参照图6进行。

疾病治疗:

 GYN 的治疗应根据其病因、病史长短、有无伴随症状、乳房大小等做出合理的选择。首先应该针对病因进行治疗。一般情况下,多数患者都有明显的发病因素,对于具有确切发病因素的患者,在去除原发病后乳房增生症状会消褪。药物引起者,应停服有关药物,多可自行恢复。大多数 GYN 可自行消退(最常见的是青春期一过性 GYN ),所以多数并不需要治疗,向患者作耐心细致的解释后单纯临床观察即可。但是,对临床上伴有乳房疼痛或触痛、较大的乳房发育持续存在影响患者的形体美容和心理者,则需要给予临床干预。 GYN 的常用治疗方法有药物治疗和手术治疗。

(一)药物治疗

在 GYN 的快速增殖期(发病初期),组织学上显示导管上皮增殖、炎性细胞浸润、基质成纤维细胞增多及血管分布增多,临床上常常伴有乳房疼痛或触痛,此时药物治疗不仅可以缓解症状。而且可促进发育乳房的消退。另外对于5 cm 以内或限于乳晕下硬结,可行药物治疗。常用的药物有以下几种:

1.雄激素制剂①睾酮:对有睾丸功能减退的病人疗效良好。常用的有庚酸睾酮,可提高体内睾酮水平,同时不被芳香化酶转化为雌二醇。一般用200 mg ,每3~4周肌注1次。有研究报告治疗3个月后乳腺缩小67%~78%,治疗期间血浆双氢睾酮升高, LH 、 FSH 、睾酮和雌二醇水平受抑制,停药2个月后恢复正常,随访观察6~15个月,病情无反复。②双氢睾酮庚烷盐:直接作用于靶细胞,不受芳香化酶的作用,疗效较好。

2.他莫昔芬(三苯氧胺)

为雌激素拮抗剂,能与靶组织的 ER 结合,阻断雌激素的作用。常用剂量为每日口服20 mg 。有人报告服药1个月后乳腺即有明显缩小,效果不明显者可适当提高剂量。文献报道口服他莫昔芬,每日20 mg ,连续3个月,80%的男性乳房发育部分消退,60%的患者完全消退,他莫昔芬有效的患者一个月内乳房疼痛或触痛减轻。

3.氯米芬(克罗米酚)

为抗雌激素药物,作用明显,可减轻中年人的乳房发育,但本身亦可导致乳房发育,副反应较大。每日口服50~100 mg ,约70%的患者有不同程度的疗效。

4.芳香化酶抑制剂①睾酮内酯:可阻断睾酮在外周转化为雌二醇。有人用每日450 mg ,分次口服,有较好疗效,未发现不良反应。服药后雄烯二酮水平显著增高,睾酮、脱氢表雄酮和E0轻度增高,雄烯二酮/ EO 比值增大, LH , PRL 和E2水平无明显变化。②阿那曲唑( Anastrazole ):一种新型的芳香酶抑制剂,曾治疗绝经后乳腺癌患者,现临床证实治疗男性乳房发育安全、有效。此药抑制组织雌激素分泌,减少雌激素生成,不抑制垂体功能。剂量每天1 mg 逐渐加量到10 mg 。副反应有面色潮红、毛发稀疏、胃肠道反应(厌食、呕吐、腹泻)等。

5.丹那唑(danazo1)

为抗绒毛膜促性腺激素药,剂量为200 mg ,每日3次,疗程3~9个月,对成人和青春期乳腺增生均有效,可减轻疼痛和乳房发育的程度,但有水肿、恶心、脂溢性皮炎、体重增加等副反应。

(二)手术治疗

如果药物治疗经过一段时间无效或是乳房已增生多年而且成为患者感到极为烦恼的精神负担时,或者较大的男性乳房发育或疑有癌变者则需通过外科手术切除增生肥大的乳房腺体组织。适应证包括:①处于青春期末期或已过青春期仍有乳房发育的男性,乳腺直径>4 cm ,药物治疗无效;②严重影响美观者;③疑有恶性变者。

 Simon 分类和 Rohrich 分类为 GYN 手术方式的选择提供了重要的临床依据,外科医师术前在选择手术方式时,不仅要考虑到病人的发病原因、乳房的大小、肥大乳房的组织构成、有无多余皮肤等情况,而且还要考虑到病人对形体美观的要求。第一个报道采用手术治疗男子乳腺发育的外科医生是 Paulus Aegineta ,1933年 Menvill 首次从整形外科原则考虑手术治疗男子乳腺发育。现代的乳腺整形术大体可以分为3种,即脂肪抽吸术、开放式切除术以及脂肪抽吸联合开放式切除术。一般采用环乳晕入路切除乳晕下乳腺组织。近年腔镜技术的应用提高了手术的安全性,国内范林军等采用腔镜技术对65例男性乳房发育患者行皮下腺体切除术,认为全腔镜乳房皮下腺体切除手术并发症少、美容效果好,是大多数男性乳房发育的最佳手术方法。但一侧乳房切除术后,另一侧乳房也可以再出现发育,因此,要注意随访观察,及时发现。如另一侧乳房出现发育,药物治疗是有效的,不能消退时也可以再次手术切除。

( 三)其他

近年来有报告显示放射治疗可以作为 GYN 的治疗选项之一,最有说服力的是斯堪的纳维亚随机临床试验( randomised scandinavian trial ),其数据显示预防性放射治疗可以显著减少抗雄激素所引起的 GYN 及乳房疼痛的发生率。但目前尚缺乏更多的临床证据。

综上所述,关于 GYN 的治疗需注意两点:1、 GYN 尤其是青春期 GYN ,绝大多数病人可以自行消退;2、药物治疗(包括中医中药)往往在疾病早期,腺体增生活跃时期最有效,一旦腺体增大超过一定时间(通常是12个月),腺体将发生间质的玻璃样变、组织纤维化,对药物的反应性会严重降低。

专家观点:

 GYN 给患者带来不同程度的身心损害,因此如何有效地进行治疗是临床医生面临的主要问题。目前外科手术已成为治疗的主要措施,尽管外科理论和操作技术在不断发展,但是外科医生经常会发现,对于1名确诊患者,选择何种手术方法才可以获得最佳效果仍然比较困难。因此,探讨一套能够将乳房的大小、质地、皮肤多余量和皮肤弹性均纳入考虑范围的男子乳腺发育的系统治疗方案势在必行。