妊娠期糖尿病与泌乳延迟发病风险的荟萃分析
妊娠期糖尿病（GDM）是常见的妊娠相关医学并发症，指在妊娠期间出现任何程度的葡萄糖不耐受情况。近几十年来，GDM患病率逐渐升高，这和高龄和肥胖孕妇的数量逐渐增多有关。妊娠期糖尿病可能会导致母亲和子代的短期和长期不良后果，如母亲2型糖尿病和新生儿低血糖，对于妊娠期糖尿病妇女，母乳喂养可以改善产后血糖调节，降低她们患2型糖尿病的几率。对于妊娠期糖尿病母亲的婴儿，母乳喂养可以减轻新生儿低血糖的影响，降低未来肥胖和代谢综合征的风险。然而，目前的证据表明，妊娠期糖尿病妇女较难完全母乳喂养婴儿或维持更长的母乳喂养时间。因此，有必要了解妊娠期糖尿病妇女母乳喂养不佳的生物学原因。
泌乳延迟（DOL）是不能正常母乳喂养的一个重要风险因素，一项实验研究表明，妊娠期糖尿病妇女乳糖水平增长滞后，乳糖水平是反映乳汁发生延迟的一个生物标志物，这意味着GDM妇女容易发生DOL。
尽管以往系统文献综述表明，怀孕期间患有糖尿病的妇女患DOL的风险更高，但GDM对泌乳启动的具体影响尚不清楚，因为在这些系统综述中没有进行定量的荟萃分析，它侧重于妊娠期糖尿病和DOL之间的联系，包括1型糖尿病和妊娠期糖尿病。因此，有必要进行系统的综述和荟萃分析，以总结妊娠期糖尿病对泌乳发生的影响的证据。本研究的目的是（1）、确定妊娠期糖尿病（GDM）与泌乳发生的关系；(2)、估计妊娠期糖尿病妇女DOL的患病率；(3)、确定GDM妇女DOL的潜在危险因素。
文献检索
文献来源为PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Scopus、Ovid Medline、中国知网（CNKI）、万方数据库、中国科学期刊数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）等10个电子数据库，寻找可能涉及GDM和乳腺发生的文章。
数据分析
通过上述数据库的电子检索，初步找到了4416篇相关文章。删除重复的文章后，还剩下1611个条目。在进一步筛选标题或摘要后，86篇文章符合条件并筛选全文。最后，11项研究符合所有纳入标准，并纳入Meta分析。图1中使用PRISMA流程图显示了详细的选择过程。
图1：文献筛选（图片来用于文献资料）
本荟萃分析包括11项研究，共有8150名患者。在11项研究中，3项研究来自美国，5项研究来自中国，其余3项来自巴西、以色列和印度。所有的研究都使用产妇的感知来确定乳汁生成时间。在质量评价方面，纳入研究的评分范围为5 ~ 8分，平均7.09分。5项研究被评估为高质量，4项研究被评估为中等质量，2项研究被评估为低质量。更多纳入研究的一般研究特征如图2所示。
图2：文献一般特征（图片来用于文献资料）
GDM和DOL之间的关系
对6873名女性进行的8项研究提供了患有和不患有妊娠期糖尿病的女性的DOL事件和总数。Meta分析结果显示，妊娠期糖尿病是孕妇DOL的高危因素（随机，OR=1.84，95%CI [1.34-2.52]，I2=53.8%）。为了找到异质性来源，后续根据样本量、研究设计和研究质量进行了亚组分析，结果表明GDM和DOL之间的关联在所有亚组中仍然显著。小样本量、大样本量和高质量亚组的异质性降低到可接受的范围。
Meta回归表明，妊娠期糖尿病组的样本量（p=0.002）是异质性的来源，而研究设计（p=0.27）和研究质量（p=0.22）不是异质性的来源。在事后分析中，基于粗略OR和调整OR的Meta回归分析显示，无论是否调整混杂因素，GDM与DOL的合并OR一致（p=0.88）。
妊娠期糖尿病患者DOL的患病率
10项研究报告了妊娠期糖尿病妇女DOL的患病率，共有2073名妇女，合并后的患病率在22.9%~58.3%之间。Meta分析结果显示，妊娠期糖尿病妇女DOL的患病率为35.0%（随机，效应大小[ES]=0.35，95%CI[0.30-0.40]，I2=75.6%)。敏感度分析表明，混合患病率相对稳定，在31.0%~36.0%之间。基于研究设计、研究质量和样本量的三个亚组分析进一步解释了高度异质性，这表明除了小样本量、回顾性研究设计和中等质量亚组外，异质性没有显著降低。Meta回归分析表明，样本量（p=0.01）和研究设计（p=0.01）是导致高度异质性的原因，但研究质量不是（p=0.39）。
妊娠期糖尿病发生DOL的危险因素
3项涉及1561名妇女的研究讨论了妊娠期糖尿病妇女DOL的独立危险因素，包括初产妇、高龄、孕前肥胖、胰岛素治疗和未能定期检查血糖。结果表明：初产妇（固定OR=2.54，95%CI[1.89~3.42]，I2=0.0%)、高龄（固定OR=1.05，95%CI[1.0 3~1.0 8]，I2=49.3%)、孕前肥胖（体重指数≥30 kg/m2）（固定OR=1.55，95%CI[1.19~1.0 3]，I2=0.0%）和孕期胰岛素治疗（固定OR=3.0 7，95%，I2=0.0%）是妊娠期糖尿病妇女DOL的独立危险因素。
总结和结论
11项研究的系统综述和荟萃分析呈现了对妊娠期糖尿病和DOL的相对全面的概述。研究结果表明，妊娠期糖尿病妇女更有可能经历DOL，其患病率为35.0%。此外，初产妇、高龄、孕前肥胖和孕期胰岛素治疗是妊娠期糖尿病妇女DOL的危险因素。
研究进一步提供了定量和明确的证据，即GDM女性发生DOL的风险是没有GDM的女性的1.84倍。尽管GDM和DOL之间的相关机制尚未得到充分研究，但一些可能的原因可以解释为什么GDM女性患DOL的风险较高。泌乳启动是指分娩后乳房组织开始分泌大量母乳，这是由孕酮浓度显著下降时泌乳素升高所引发的。GDM是一种以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素敏感性缺陷为特征的代谢性疾病。以往的研究已经证实，胰岛素通过促进泌乳素mRNA的积累和基因的转录，对泌乳素的产生有积极的作用。胰岛素可直接参与乳细胞分化和乳蛋白合成基因的表达。因此，目前的这些证据表明，相对缺乏胰岛素可能会干扰参与乳生成发病的激素途径，这可能是GDM导致延迟乳生成发病的原因。
荟萃分析的结果表明，初产妇、高龄、孕前肥胖和孕期胰岛素治疗是妊娠期糖尿病妇女DOL的独立危险因素。
(1)、初产妊娠期糖尿病孕妇与经产妇相比，DOL合并OR为2.54。可能的原因是，由于母乳喂养经验不足，初产妇容易焦虑或婴儿吸吮效果较差，这影响了产后泌乳素水平。
(2)、与年轻的孕妇相比，高龄的孕妇合并OR为1.05。这种差异可能是因为高龄妇女更容易患上碳水化合物不耐受，激素调节能力下降。
(3)、与体重指数正常的妊娠期糖尿病妇女相比，孕前肥胖的合并OR为1.55，对这一发现的一个可能的解释是，高龄妇女有更高的胰岛素抵抗经历。
(4)、与仅通过饮食习惯调整控制血糖相比，胰岛素治疗的合并OR为3.07。可能的解释是，接受胰岛素治疗的妇女有更严重的B细胞损伤和更低的胰岛素敏感性。
参考文献：BREASTFEEDING MEDICINE Volume 16, Number 5, 2021
京东健康互联网医院医学中心
作者简介：王媛 南京中医药大学 硕士研究生 研究生期间主要对月经不调、围绝经期综合征、多囊卵巢综合征等妇科疾病有较深入的研究，对妇产科围产期常见病、多发病也有良好的临床经验。
