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对存在骨肾安全性风险的CHB患者,TAF应成为优选治疗方案

对存在骨肾安全性风险的CHB患者,TAF应成为优选治疗方案

大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者需要长期甚至终生抗病毒治疗,随着抗病毒治疗方案的不断升级,CHB患者生存期明显延长,患者开始呈现老龄化趋势,合并高血压糖尿病等基础疾病的比例增加[1],且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用,以上因素及HBV感染本身的影响,都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险[2-3]

 

近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者(使用核苷类似物治疗>6个月)开展了一项横断面研究,以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。

 

研究数据显示,所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常,14.6%患者合并慢性肾脏病(CKD),提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高,尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%,且患者使用恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)等药物抗病毒治疗时长,与肾小管损伤标志物异常有关[4]

 

图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性

 

一项韩国临床研究数据显示,在102例阿德福韦酯(ADV)耐药、90例ETV耐药患者(无ADV耐药)中,使用TDF进行治疗的,在TDF治疗的五年期间,患者的肾小球滤过率(eGFR)出现进行性下降,股骨密度较基线时也显著下降(-2.48%, p<0.001)[5],提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。

 

国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”,对抗病毒治疗专门提出推荐意见,例如欧洲肝脏研究协会(EASL)2017版指南就建议,存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦(TAF)或ETV,TDF经治患者应换用TAF或ETV,且先前暴露于NA的患者应优选TAF[4]

 

EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐相似[5],我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物,且TAF治疗肾功能不全的患者时,并不需要调整剂量(肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者,目前尚无推荐剂量)[6]

 

虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦,但二者的结构不同,TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构,使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用,同时TAF在血浆中更加稳定,降低了非靶器官的替诺福韦暴露,从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。

 

图2 TAF精准靶向肝脏,降低骨肾风险

 

2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据,TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降(见图3),且TDF经治患者换用TAF治疗后,eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M:Cr)等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升;TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定,而TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加(见图4),都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性[7]

 

图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况

 

 

 

图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况

 

2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据,在治疗伴有肾功能损伤,且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中,患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态,且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平,RBP:Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定,髋/脊柱骨密度小幅上升,提示TAF治疗的骨肾安全性良好[8]

 

以上临床证据均显示,CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视,而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者,无论是初治还是经治,均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案,从而实现疗效和安全性两方面的获益。

 

参考文献:

1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.

2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).

3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.

4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究

5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.

6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.

10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

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