大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者需要长期甚至终生抗病毒治疗,随着抗病毒治疗方案的不断升级,CHB患者生存期明显延长,患者开始呈现老龄化趋势,合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加[1],且抗病毒药物也存在一定的肾脏毒性等副作用,以上因素及HBV感染本身的影响,都可能增加CHB患者治疗过程中的骨肾安全性风险[2-3]。
近期我国学者对全国47家医院门诊、2703位经治CHB患者(使用核苷类似物治疗>6个月)开展了一项横断面研究,以评估经治CHB患者的肾脏功能损害相关因素及肾小管损伤高危因素。
研究数据显示,所有患者中57.1%有至少一个肾功能指标异常,14.6%患者合并慢性肾脏病(CKD),提示CHB经治患者的慢性肾损害比例高,尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿β2-微球蛋白、α1-微球蛋白三种肾小管损伤标志物的异常率分别为10.4%、27.1%和18.4%,且患者使用恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)等药物抗病毒治疗时长,与肾小管损伤标志物异常有关[4]。
图1 肾小管损伤标志物与抗病毒治疗时长的相关性
一项韩国临床研究数据显示,在102例阿德福韦酯(ADV)耐药、90例ETV耐药患者(无ADV耐药)中,使用TDF进行治疗的,在TDF治疗的五年期间,患者的肾小球滤过率(eGFR)出现进行性下降,股骨密度较基线时也显著下降(-2.48%, p<0.001)[5],提示TDF治疗对患者肾脏功能和骨密度的影响不容忽视。
国内外多个权威CHB指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”,对抗病毒治疗专门提出推荐意见,例如欧洲肝脏研究协会(EASL)2017版指南就建议,存在骨肾安全性风险的NA初治CHB患者优选丙酚替诺福韦(TAF)或ETV,TDF经治患者应换用TAF或ETV,且先前暴露于NA的患者应优选TAF[4]。
EASL指南的推荐与此后2018版美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐相似[5],我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物,且TAF治疗肾功能不全的患者时,并不需要调整剂量(肌酐清除率<15ml/min且未透析的患者,目前尚无推荐剂量)[6]。
虽然TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦,但二者的结构不同,TAF的预磷酸化和磷酰胺酯前药结构,使其能够直达肝脏快速发挥抗病毒作用,同时TAF在血浆中更加稳定,降低了非靶器官的替诺福韦暴露,从而在保障疗效的同时改善了骨肾安全性。
图2 TAF精准靶向肝脏,降低骨肾风险
2020年AASLD年会公布了TAF两项核心临床III期研究108 & 110研究的5年随访数据,TAF治疗5年后患者eGFR仅有轻微下降(见图3),且TDF经治患者换用TAF治疗后,eGFR及β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M:Cr)等近端肾小管标志物水平均较换用TAF前有所上升;TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定,而TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加(见图4),都支持了TAF治疗良好的骨肾安全性[7]。
图3 108 & 110研究治疗240周时eGFR变化情况
图4 108 & 110研究中治疗240周时骨密度变化情况
2020年EASL年会则公布了TAF临床II期4035研究数据,在治疗伴有肾功能损伤,且TDF或其它NAs经治已获得病毒学应答CHB患者的研究队列A中,患者换用TAF后仍能维持病毒学抑制和ALT正常的状态,且肌酐清除率、血肌酐、血磷水平,RBP:Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平均维持稳定,髋/脊柱骨密度小幅上升,提示TAF治疗的骨肾安全性良好[8]。
以上临床证据均显示,CHB患者的骨肾安全性风险应得到高度重视,而存在风险或已有肾功能损伤/骨病的患者,无论是初治还是经治,均应按照指南推荐将TAF作为治疗优选方案,从而实现疗效和安全性两方面的获益。
参考文献:
1. Wong G L, Wong V W, Yuen B W, et al. An Aging Population of Chronic Hepatitis B With Increasing Comorbidities: A Territory-Wide Study From 2000 to 2017.[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455.
2. Shin J, Kwon H J, Jang H R, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents[J]. Medicine, 2016, 95(1).
3. Biver E, Calmy A, Rizzoli R. Bone health in HIV and hepatitis B or C infections[J]. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 2017, 9(1): 22-34.
4.刘静, 肖光明, 吕芳芳, 等. 一项中国慢性乙型肝炎门诊经治患者肾脏功能损害的横断面研究
5. Lim Y S, Gwak G Y, Choi J, et al. Monotherapy with tenofovir disoproxil fumarate for adefovir-resistant vs. entecavir-resistant chronic hepatitis B: a 5-year clinical trial[J]. Journal of Hepatology, 2019, 71(1): 35-44.
6. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
7. Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
8. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
9. Chan HL, et al. Poster 803 Maintenance of High Levels of Viral Suppression and Improved Safety Profile of Tenofovir Alafenamide (TAF) Relative to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Chronic Hepatitis B Patients Treated for 5 Years in 2 Ongoing Phase 3 Studies[J]. Hepatology, 2020, 72(S1): 131A-1159A.
10. Lim Y-S, Lin C-Y, Heo J, et al. SAT442 - Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(S1): S872.

有疑问?在线咨询专业医生
获得专业医疗建议,无需等待预约
文章 乙肝不治疗能自愈吗?


医疗趋势观察站
文章 肝硬化腹水不治疗会自愈吗?


生命之光传递者
文章 乙肝肝炎不治疗能自愈吗?


健康饮食指南
文章 乙肝大三阳不治疗会怎样?


疾病解码者
文章 慢性乙肝小三阳不治疗会自愈吗?


精准医疗探秘
文章 肾炎如何预防?


AI医疗先锋
文章 肝腹水不治疗会怎样?


健康管理专家
文章 乙型肝炎大三阳不治疗能自愈吗?


癌症防治先锋
文章 肝硬化腹水会不会传染?


生命守护者联盟
文章 乙肝不治疗能自愈吗?


健康驿站
慢性乙肝患者想知道能否通过补充维生素来增强免疫力,是否适合服用维生素?
就诊科室:营养科
总交流次数:42
患者有乙肝,想了解适合的药物,但还未就医。
就诊科室:药剂科
总交流次数:36
慢性乙肝加脂肪肝患者,肝火旺盛导致失眠,肝区隐痛,停药后症状复发,寻求治疗建议。患者男性42岁
就诊科室:全科
总交流次数:49
大家都在问


罗明洲
副主任医师
感染内科
襄阳市襄州区人民医院


曾兰兰
副主任医师
感染内科
景德镇市第三人民医院


李龙一
主任医师
消化内科