修美乐“药王”宝座再添基石 仿制药难撼专利长城

连续5年称霸全球处方药销售排行榜后，修美乐在中国又要新增适应症了！

　　6月24日，修美乐（阿达木单抗注射液）用于成年中重度慢性斑块型银屑病适应症新闻发布会在合肥召开，这是继类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）之后修美乐在华的第三个适应症。尽管距离全球14个适应症距离依然遥远，但“向全球看齐”的步伐正在明显加快。

　　作为艾伯维的冠军单品，修美乐2016年160亿美金的全球销售额超过了77个主权国家和地区的GDP，占艾伯维当年净收入的62.9%，且其增速高达16.1%，并有望在未来3年继续保持高速增长。

　　未来，修美乐在中国还有哪些适应症正在排队等待？生物仿制药何时会冲击到修美乐的销售冠军宝座？专利大战艾伯维胜算如何？仿制药挑战之下，艾伯维及修美乐又该如何应对？

　　面对诸多业界关注热点，上市发布会后，艾伯维中国区总经理欧思朗接受了39健康网专访，就“药王”的未来适应症上市计划、专利保护、医保谈判等话题进行了深入交流。

　　3大适应症将在华陆续上市

　　自2002年在美国上市以来，修美乐已陆续在全球获得了14个适应症，其范围涵盖类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、中重度溃疡性结肠炎等多个领域，但2010年进入中国以来，一直只有类风湿关节炎及强直性脊柱炎适应症，成为限制修美乐销量快速增长的原因之一。

　　据欧思朗透露，此次银屑病适应症上市之后，会继续在中国拓展修美乐包括消化科、眼科和儿科的一系列适应症，进入更多的疾病领域。目前，修美乐克罗恩病适应症的临床研究正在中国进行。

　　“我们欣喜地看到中国医药监管部门在创新药物审评上的巨大进步。以往的评审周期是一年半，两年，甚至更长，但全球多中心的临床研究无法等待中国的步伐。如今，中国将有更多机会参与到国际多中心临床，进一步加速创新药物的审评速度，期待更多适应症尽快在中国获批。”欧思朗表示。

　　“药王”是如何炼成的？

　　修美乐之前公认的药王是立普妥，相比于上市后累计超1500亿的销售额，辉瑞收购华纳-兰伯特的900亿美金可谓超值，作为他汀类的传奇，一如Sovaldi之于吉利德，立普妥在拯救千万患者的同时也为药物拥有者插上了腾飞的翅膀。

　　修美乐更进一步，它的翅膀有14对。

　　支撑这些翅膀的肌肉，是修美乐在免疫疾病领域亮眼的疗效数据。

　　“想要成为药王，诸多因素的合力缺一不可，”在谈及修美乐常年占据处方药销售额榜首的原因时，欧思朗表示，“产品质量、市场容量、适应症、患者服务、医保支持都缺一不可，而产品质量则是一切营销行为的基础。”

　　以修美乐的几项关键性临床研究为例，评估中国中重度慢性斑块型银屑病患者使用阿达木单抗安全性和有效性的3期临床研究显示，阿达木单抗治疗组12周PASI75应答率达到了77.8%，PASI90应答率达到了55.6%，显著疗效持续至第24周，相比现有的外用药膏、光疗等手段，堪称革命性的进步。

　　在强而有力的疗效的保障下，14个适应症的庞大患者人群令其在销售排行榜上所向披靡，加之生物制药长期用药的特性，更令其销售曲线呈现出诱人的长期稳步增长。

　　“在很多疾病领域，修美乐是无可替代的。”欧思朗自豪地说。

　　而在上市后真实世界研究进一步推动了修美乐的销售增长。

　　“修美乐的全球使用者已超过500万人，积累了海量的真实世界数据，多项以此为基础的研究正在进行，不断改进药物成分及注射方式，使得药物使用更加简便，更加安全，”欧思朗透露，“同时，我们与各级学会、协会、患者组织都建立了良好的合作关系，通过关爱患者项目对患者进行持续教育及服务，确保每一位患者能够及时获得药物，并反馈相关用药信息。”

　　专利长城之下 王座难撼动

　　利润丰厚的“药王”，自然觊觎者众。

　　艾伯维董事长兼首席执行官Richard A. Gonzalez曾在2016年的一次演讲中预测，修美乐将在2020年左右达到销售峰值，此时的修美乐年销售额可能达到180-200亿美元，在此之后，由于生物类似物的挑战，修美乐的增长之路将会受到挑战，但也有研究机构认为，由于组合专利的保护，直到2022-2025年，修美乐的销售高峰才会受到实质性的威胁。

　　此次采访中，欧思朗也信心十足的表示，随着近年来在组合专利上的不断进步，艾伯维对于修美乐的专利保护日趋完善，相当长的时期内都不会有生物类似物实质性危及修美乐的销售份额。

　　曾有媒体统计，世界上将近15款修美乐相关生物类似药处于临床各期，例如安进Amjevita，辉瑞PF-06410293， 三星Bioepis的SB5，山德士的GP2017等，其中安进Amjevita已于2016年09月23日获批上市，批准了修美乐专利期外的7个所有适应症，并于2017年3月被欧洲药品监管局（EMA）科学咨询委员会批准用于类风湿关节炎（RA）。

　　安进相关人士在近期接受39健康网采访时间也明确表示，我们不仅有研发，也有仿制，仿制出来的生物仿制药一直被FDA认定为“高度类似”（highly similar），且供应市场的能力以“吨”计，挑战的渴望不言而喻。

　　而国内各大药企在近年来良好的医药政策环境下，研发投入也毫不含糊，据统计，国内修美乐的仿制厂家已达21家，信达生物等先行者已推进至临床阶段，并且信达生物和百奥泰两家均已到达临床3期，适应症均为强直性脊柱炎。意图在修美乐最为核心的类风关及强直领域分一杯羹。

　　然而这碗羹真的这么容易喝到嘴里么？

　　对于企业而言，专利既有保护功能，同时也具备“进攻”能力，为了尽可能延长“药王”宝座的保质期，修美乐在全球申请了多项专利，涵盖化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多个领域，构建起一道专利领域的“万里长城”，并且其中有多重组合专利，它们的到期日期普遍在2022~2034年之间，任何公司想要仿制修美乐，要么绕开后续专利申请，要么等待专利到期。

　　因此，尽管修美乐化合物的核心专利US6090382（Human Antibodies That Bind Human TNF Alpha）在美国的专利已经于2016年12月31日到期，并且在欧洲也将在2018年10月到期，但艾伯维并不紧张。

　　“我们欣喜地看到了中国在知识产权保护上的巨大进步。修美乐有着完善的专利保护体系。我们对于修美乐的未来持有信心。”对于修美乐在中国面临的本土企业的生物仿制药的竞争，欧思朗同样表示有信心。

　　此前，挑战者们的进攻战在专利组合面前也是负多胜少。

　　2015年6月，安进第一次对修美乐的专利组合发起挑战，尽管选择了相对熟悉的制剂工艺领域，但针对两项修美乐制剂专利（US8916157、US8916158）的专利无效请求被美国专利与商标局于2016年1月驳回。

　　2015年11月和12月，Coherus公司也对修美乐专利组合中的US8889135、 US9017680和US9073987发起了挑战，

　　与此同时，Boehringer-Ingelheim公司也针对专利US8889135提出了复审，理由是其中的部分权利要求不具备创造性。

　　与安进的申请被驳回不同，美国专利与商标局认为Coherus公司和Boehringer-Ingelheim的主张具备合理性，可以进行复审，但复审时限通常长达12个月以上，且即便是上述专利挑战通过，仿制药申请在FDA顺利过审，依然有其余的几十项专利等待挑战，在漫长的诉讼拉锯战中，修美乐可以继续享有药王宝座，并确保冠军不会旁落。

　　医保困局

　　然而令修美乐尴尬的是，尽管其有着出色的疗效及广泛的适应症，但由于价格问题，在各地市进入医保的进展仍在推进中，目前，青岛、深圳、成都、甘肃、克拉玛依等城市已将其纳入大病医保的报销范畴，通过政府、药企、慈善基金会、患者等多方共付的形式，向符合条件的患者提供药品援助和疾病教育。以深圳为例，强直患者加入重特大疾病补充医疗保险，可报销70%的费用，还可以申请加入“手握明天”公益项目，再降低自付部分的50%，两相叠加后，个人医疗费用减免高达约85%。

　　同样，在修美乐的主战场美国，由于出色的疗效及营销，多家保险公司将其列入用药报销目录，90%的美国商业医疗保险购买者所购买的医疗保险可以报销修美乐，除此之外，欧洲、亚洲、美洲的多个国家都将修美乐的各适应症纳入了医保报销范畴。

　　中国有着超过500万的类风湿关节炎患者，有超过500万的强直性脊柱炎患者，有超过600万的银屑病患者，且患者人数仍在持续增长，毫无疑问，何时进入医保已经成为横亘在患者与药物之间的巨大鸿沟。

　　“我们尚未接到医保谈判的邀请，但我们期待这样的机会，”欧思朗表示，“目前的降价也仅仅是价格的下降，而不是附加有带量的承诺，期待修美乐能够尽快进入医保，为更多患者带来健康。”

　　患者关爱措施再升级

　　医保之外，为进一步减少银屑病患者使用修美乐的经济负担，艾伯维此次也携手中国初级卫生保健基金会启动“手握明天”公益捐助项目银屑病申请通道。患者在自费接受5支修美乐治疗后，如果医学评估结果显示该患者需要接受进一步治疗，手握明天项目将为其免费提供5支治疗所需的修美乐药品。

　　值得注意的是，相比以往繁琐的纸质资料搜集、整理、盖章、邮递过程，此次“手握明天”公益捐助项目开通了手机APP，患者可以在手机上通过文字填写、拍照上传等功能实现预审核功能，避免了繁琐的申请流程，显得诚意十足。

　　“我们在持续开拓修美乐新适应症、为更多疾病领域带去革命性治疗方案的同时，艾伯维也在不断改进修美乐药物配方，去除柠檬酸以减轻注射时的疼痛感，提升患者治疗体验。此外，艾伯维还将加速修美乐注射笔在中国的上市，提高用药便捷程度，使患者免去前往医院的麻烦，在家便可自行完成便捷、精准、安全的注射治疗，提高患者治疗依从性，从而达到更好的治疗效果。”欧思朗表示。