Cancer Cell:改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用

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  近日,冷泉港实验室(CSHL)科学家说:显着改善癌症对现有的“经典”的化疗药物常见的反应,改变癌细胞与周围细胞(肿瘤微环境)的相互作用,可以提高抗癌药物的功效。

  冷泉港实验室助理教授Mikala Egeblad和她的研究小组在Cancer Cell杂志发表文章,使用“活体显微镜”观察小鼠肿瘤中的癌细胞对已经广泛使用的化疗药物阿霉素做出反应。他们发现这两个调节肿瘤微环境因子(基质金属蛋白酶(MMPs)和免疫信号分子趋化因子)的选择性抑制能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加敏感。

  众所周知,肿瘤细胞中的基因突变和表观遗传变化有助于肿瘤提高抵抗治疗的能力。但肿瘤组织中除了癌细胞外,还含有许多其他类型细胞。令人惊讶的一点因素,这些非癌变细胞(基质细胞)分泌的因子是如何影响肿瘤耐药性的。这些基质细胞包括白细胞。

  Egeblad的研究小组利用实时显微成像观察了癌细胞对肿瘤微环境中的阿霉素做出了怎么样的反应。研究结果揭示了药物如何随着时间推移移出供给肿瘤营养的血管,在肿瘤不同阶段药物杀死癌细胞的方式和速度以及肿瘤细胞之间的相互作用动力学在用药之前、期间和用药后。

  Egeblad说:我们可以清楚地看到微环境有助于药物对肿瘤的作用,微环境通过调控血管通透性或渗漏以及炎性细胞的募集等降低药物作用。

  Egeblad表示:缺乏编码MMP9基因的基因工程小鼠体内血管通透性好,肿瘤细胞能更好的响应阿霉素。

  她指出,现有的MMP酶抑制剂在临床试验中都失败了。但我们的数据表明这些药物或其他影响血管通透性的药物,可以用来辅助化疗。

  冷泉港实验室团队采用实时成像收集技术的另一个重要发现是,肿瘤组织中最常见的非癌变细胞--粒细胞,在化疗期间会持续募集到肿瘤部位。髓细胞往往被吸引到细胞死亡部位。研究小组发现这种吸引力是有CCL2激活信号引发的,CCL2是一类趋化因子,能募集免疫细胞。

  通过敲除编码趋化因子受体(CCR2)的基因能够减少髓细胞募集到肿瘤部位。重要的是,这一做法也增加了阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。

  冷泉港实验室团队现通过确定肿瘤化疗期间如何募集髓细胞的,正在寻找提高响应化疗的肿瘤治疗方式。

原文阅读:

Imaging Tumor-Stroma Interactions during Chemotherapy Reveals Contributions of the Microenvironment to Resistance

Elizabeth S. Nakasone, Hanne A. Askautrud, Tim Kees, Jae-Hyun Park, Vicki Plaks, Andrew J. Ewald, Miriam Fein, Morten G. Rasch, Ying-Xim Tan, Jing Qiu, Juwon Park, Pranay Sinha, Mina J. Bissell, Eirik Frengen, Zena Werb, Mikala Egeblad

  Little is known about the dynamics of cancer cell death in response to therapy in the tumor microenvironment. Intravital microscopy of chemotherapy-treated mouse mammary carcinomas allowed us to follow drug distribution, cell death, and tumor-stroma interactions. We observed associations between vascular leakage and response to doxorubicin, including improved response in matrix metalloproteinase-9 null mice that had increased vascular leakage. Furthermore, we observed CCR2-dependent infiltration of myeloid cells after treatment and that Ccr2 null host mice responded better to treatment with doxorubicin or cisplatin. These data show that the microenvironment contributes critically to drug response via regulation of vascular permeability and innate immune cell infiltration. Thus, live imaging can be used to gain insights into drug responses in situ.

#肿瘤#化疗
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以细胞异常增殖为特点的一类疾病体表肿瘤有可见的肿块,体内肿瘤多明显症状恶性肿瘤是我国居民死亡主要原因之一简介肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病总称,主要表现为身体局部的异常肿块。有的肿瘤生长缓慢,有侵袭性,对人体危害较小,医学上称为良性肿瘤;有的肿瘤生长迅速,具有侵袭性,可从原发部位扩散到人体其他的部位,对人体健康危害极大,医学上称为恶性肿瘤。恶性肿瘤可发生于任何年龄段,发病率随着年龄的增长而增加,尤其是40岁以上人群,癌症的发病率显著增加。手术是良性肿瘤的主要治疗方式,大多数经过手术治疗后可以得到临床治愈;恶性肿瘤的治疗包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等,患者的预后主要取决于疾病的分期以及病理分型。症状表现:良性肿瘤大多症状,或者表现为局部压迫症状如吞咽困难、呼吸困难、水肿等;恶性肿瘤早期明显临床症状,有些症状却特异性,如痛性肿块等。诊断依据:肿瘤的诊断分为病理学诊断和影像学诊断,病理学诊断为诊断肿瘤的“金标准”。影像学诊断可以发现异常增生,病理学诊断可以鉴别肿瘤的良恶性,并且可以反映肿瘤的恶性程度和异型性增加、黏附性降低等生物学行为异常。肿瘤有哪些类型?良性肿瘤恶性肿瘤是否具有传染性?否是否常见?肿瘤是常见疾病,目前在中国,癌症已经成为疾病死亡原因之首,并且发病率和死亡率仍在逐年攀升,2019年1月,国家癌症中心发布的全国癌症统计显示:2015年恶性肿瘤发病人数约392.9万人,死亡人数约233.8万人,其中肺癌是发病率最高的恶性肿瘤,也是癌症死因之首[1]。是否可以治愈?良性肿瘤可以得到临床治愈,恶性肿瘤早期发现、早期手术,配合放化疗,大部分也可以得到治愈,外科手术治疗是主要治疗方法,恶性肿瘤往往还需要放化疗等辅助治疗。中晚期患者的预后主要取决于病情分期以及病理分化程度。是否遗传?是是否医保范围?是
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