肥胖已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题,其与多种癌症的发生密切相关,其中包括肠癌。近年来,研究表明,高脂饮食(HFD)是导致肥胖和肠癌风险增加的重要因素之一。
在人体肠道中,存在一种特殊的细胞群体——肠干细胞(ISCs),它们负责维持肠道的正常功能和修复。然而,高脂饮食会刺激ISCs的数量、增殖和功能,导致肠道再生过度和肿瘤发生。
研究发现,PPARa和PPARd这两种核受体在ISCs对HFD的反应中起着重要作用。它们通过诱导下游脂肪酸氧化(FAO)代谢程序来促进这一过程。FAO的速率控制酶CPT1A在抑制HFD对ISCs的影响方面也发挥着关键作用。
此外,研究发现,抑制CPT1A可以抑制HFD对早期肿瘤发生和发展的促进作用。这表明,抑制HFD激活的FAO计划可能为治疗肥胖相关的肠癌提供新的思路。
肥胖导致的肠癌风险增加可能与多种因素有关,包括全身生长因子、内脏脂肪组织、微生物群、胆汁酸、炎症和饮食成分的变化。因此,了解每种饮食成分如何影响肠道肿瘤的形成对于预防和治疗肠癌至关重要。
肠道上皮细胞通过主动循环位于肠腺底部的Lgr5+肠干细胞(ISCs)来维持,这些细胞对饮食提示做出反应。酮体是FAO的终末氧化产物,通过调节Notch信号介导饮食对ISCs的一些直接影响。因此,存在使ISCs能够协调组织适应与饮食线索的不同策略。
肠道对HFD的适应可能涉及PPAR靶标的多个下游作用。例如,PPARd通过调节脂质吸收、胆固醇运输和肠内分泌细胞功能,在肠道生理中发挥关键作用。此外,上皮FAO可能具有非细胞自主效应,在HFD状态下影响肿瘤微环境,导致疾病进展。
总之,肥胖和高脂饮食是导致肠癌风险增加的重要因素。了解其发病机制对于预防和治疗肠癌至关重要。通过抑制HFD激活的FAO计划,可能为治疗肥胖相关的肠癌提供新的思路。

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