什么是CAR-T治疗？
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王晓莉
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CarT治疗（CAR-T治疗）即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，属于免疫疗法中的一种，主要用于恶性血液病和恶性肿瘤患者的临床治疗。CAR-T治疗是在从患者血液中收集分离T细胞，然后进行基因修饰，增强其对抗癌细胞的靶向和杀伤能力，T细胞在体外大量培养扩增后，再输入患者体内，并继续繁殖，最终识别体内癌细胞，将其摧毁。
CAR-T治疗方法对于肿瘤细胞更具有杀伤力，并且靶向性更强，治疗也更加持久。每一种CAR-T都是根据患者体内肿瘤的表面抗原而特意设计的，因此更具有针对性。实验证明，当体内癌细胞死灰复燃时，这些经过基因修饰的T细胞仍然可以发挥抗肿瘤活性。
这种治疗方法可以应用于血液肿瘤以及实体瘤的治疗，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤等。当然，也要明确该治疗方法同样存在一定的不良反应，以细胞因子释放综合征最为严重，患者通常表现为高烧、恶心、低血压、呼吸困难等。严重时，还可能会出现癫痫、昏迷等神经毒性表现。
该疗法在临床暂未广泛应用，一方面原因是CAR-T细胞制备程序复杂，技术门槛高；另一方面，CAR-T细胞目前对实体瘤的疗效欠佳，众多实体瘤CAR-T临床试验正在开展当中，期望通过各种技术，打造更为高效的CAR-T细胞，以寻求在实体瘤中取得突破。好消息是，最近中国首款针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CAR-T药物获批上市，或将进一步推进CAR-T治疗的临床应用。
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检查目的 凝血四项为手术前必查项目、血栓前检查项目及监控临床口服抗凝药物患者。患者住院做手术前，医生总会要求患者取血做凝血4项检查，凝血四项包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）。 目的是在术前了解患者的止血功能有无缺陷，以事先有所准备，防止术中大出血而措手不及。人体的止血功能十分重要。当人意外受伤流血时，止血功能迅速发挥作用，使血液凝固堵住伤口而止血，避免血液大量丢失。当患者需要手术时，医师必须事先了解患者的止血功能，如止血功能不健全，患者术中可能会大出血以至发生手术意外甚至死亡。 正常值 凝血因子测定 1活化部分凝血活酶时间（APTT）：秒数:25-37，需与正常对照比较超过10s以上异常 2凝血酶原时间（PT）：秒数:11-14 ，需与正常对照超过3s以上异常。活动度:80-120% INR:0.8-1.2 3纤维蛋白原（FIB）：2-4 g/L 纤维蛋白溶解检测 4凝血酶时间（TT）：秒数:12-16 需与正常对照超过3s以上异常 各项意义 APTT：主要反映内源性凝血系统状况，常用于监测肝素用量。增高见于血浆因子Ⅷ、因子Ⅸ和因子XI水平减低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏症；降低见于高凝状态：如促凝物质进入血液及凝血因子的活性增高等情况； PT：主要反映外源性凝血系统状况，其中INR常用于监测口服抗凝剂。延长见于先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏及纤维蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏主要见于维生素K缺乏、严重的肝脏疾病、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂等；缩短见于血液高凝状态和血栓性疾病等； FIB：主要反映纤维蛋白原的含量。增高见于急性心肌梗死；减低见于DIC消耗性低凝溶解期 TT：主要反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间。增高见于DIC纤溶亢进期，低（无）纤维蛋白原血症，异常血红蛋白血症，血中纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）增高；降低无临床意义。
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NKT细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种，临床少见。NKT细胞淋巴瘤常侵犯的器官就是鼻腔，所以也称为NKT细胞淋巴瘤鼻型。病人可出现鼻腔分泌物增多，鼻中隔病变，鼻腔异味感等一系列症状，患者还会出现颈部，锁骨上等部位淋巴结肿大，有的病人也会出现发热，盗汗，消瘦等代谢亢进的症状，往往预后不良。
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淋巴瘤治疗包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗，两种有所不同。 霍奇金淋巴瘤（HL）主要采用化疗加放疗的综合治疗。 非霍奇金淋巴瘤（NHL）病理类型多，异质性强，需要根据不同病理亚型、分期、预后因素及治疗目的确定治疗原则，化疗是其主要治疗手段。 化疗和放疗 霍奇金淋巴瘤 经典霍奇金淋巴瘤 治疗原则：需根据分期和预后因素进行分层治疗。 以ABVD（多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案作为首选化疗方案，同时可辅以病灶部位放疗。 复发/难治的患者可采用DHAP方案（地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂）、DICE方案（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、足叶乙甙）等进行解救治疗，获得缓解后建议接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。 不适合自体造血干细胞移植或移植后进展的患者，医生可能会给予抗CD30单抗-MMAE偶联物治疗或PD-1单抗治疗，部分患者可以选择异基因造血干细胞移植。 放疗须结合个体化疗方案，具体放疗时机和剂量等推荐参考中国临床肿瘤学会的最新指南。 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 治疗原则：除无临床不良预后因素的IA期患者可采用单纯放疗外，其余各期的治疗均参照经典型霍奇金淋巴瘤的治疗原则。 由于该类型肿瘤细胞CD20表达阳性，因此可采用化疗+利妥昔单抗+放疗治疗，化疗方案可选择ABVD、CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）、CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）方案；由于不表达CD30，因此不推荐抗CD30单抗-MMAE偶联物治疗。 非霍奇金淋巴瘤 临床常根据淋巴瘤的生物学行为将其分为三大类：惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤。不同类型NHL治疗方案不同。 惰性淋巴瘤：如滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病等。 侵袭性淋巴瘤：如弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤鼻型及其他多数外周T/NK细胞淋巴瘤类型。 高度侵袭性淋巴瘤：如淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤。 惰性淋巴瘤 对惰性淋巴瘤患者，医生首先会判断其是否具备治疗指征，然后酌情选择治疗策略：无治疗指征者可观察等待，需治疗者可酌情采用化疗、免疫治疗、放疗等。因此，治疗应做到个体化以及从长计议。 除MZL或FL的极早期患者（罕见）外，目前惰性淋巴瘤尚无法治愈，治疗目标是尽量达到部分缓解及以上疗效，延长无进展生存期，改善生活质量，进而延长总生存。 侵袭性淋巴瘤及高度侵袭性淋巴瘤 这两类淋巴瘤尽管进展快，但是属于一组可治愈的疾病，如果规范化治疗，约有1/2至2/3的患者可治愈，治疗目标为尽快达到完全缓解，延长总生存期，降低复发率，可采用化疗、免疫化疗、放疗、造血干细胞移植等方法进行治疗。 淋巴瘤有哪些药物治疗？ 由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。 不同类型淋巴瘤患者，除了给予放疗和化疗之外，医生还会给予其他药物进行治疗。 干扰素 可抑制多种肿瘤增殖，对蕈样肉芽肿和滤泡性淋巴瘤有一定的缓解作用。 抗幽门螺杆菌治疗 胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，医生可能给予抗幽门螺杆菌药物治疗，治疗后部分患者淋巴瘤症状可改善甚至治愈。 淋巴瘤有哪些手术治疗？ 多用于活组织检查或并发症处理。 合并脾功能亢进而无禁忌证，有切脾指征者，可以进行脾脏切除手术，以提高血象，为以后化疗创造有利条件。 胃肠道淋巴瘤患者，若合并胃肠穿孔出血或梗阻等并发症，内科治疗不能缓解，可考虑进行外科治疗。 淋巴瘤有哪些其他治疗措施？ 对于临床上符合相应条件的淋巴瘤患者，可在大剂量联合化疗后，进行自体造血干细胞移植，以求最大限度杀灭肿瘤细胞，部分患者可选择异基因造血干细胞移植。 淋巴瘤的治疗有什么新进展？ 对于CD20表达阳性的B细胞淋巴瘤，可采用CD20单抗（利妥昔单抗）进行治疗，可明显提高B细胞淋巴瘤的完全缓解率及无病生存时间。 另外，针对不同病理类型淋巴瘤还有一些新型抗体、小分子靶向药、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等新治疗新方法，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法对复发性难治性B细胞淋巴瘤可取得较好疗效。 新型抗体：新型CD20单抗、抗CD79b-MMAE偶联剂、抗CD30-MMAE偶联剂等。 小分子靶向药物：BTK抑制剂、PI3K抑制剂、蛋白酶体抑制剂、BCL-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。 但目前很多新药国内尚未上市，还停留在临床实验阶段，因此合适的患者可进入临床实验。
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文章 服用甲磺酸伊马替尼注意事项
用药注意事项有哪些？ 开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。 在治疗期间，注意患者是否有中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛等常见不良反应的发生。 用药后可能更容易出血和感染，请避免受伤，同时注意勤洗手，远离感染人群。
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如出现不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒或乏力经对症治疗无好转或出现无痛性进行性增大的肿物时应及时就诊。 医生如何诊断淋巴瘤？ 淋巴瘤的诊断包括确诊、分型、分期。 确诊和分型诊断 如患者出现进行性、无痛性淋巴结肿大，医生会怀疑淋巴瘤可能，需要进一步做淋巴结的病理检查。 如此时如怀疑皮肤淋巴瘤，可进行皮肤活检及印片；如常规化验发现存在血细胞数量异常、血清碱性磷酸酶增高，或有骨骼病变，可进行骨髓穿刺活检，明确骨髓受累情况。 综上所述，最终，根据病理学检查结果，可做出淋巴瘤的诊断和分型诊断。 分期诊断 除了确诊和分型外，医生还需要对淋巴瘤进行分期诊断，以指导治疗。一般按照Ann Arbor1971年提出的淋巴瘤临床分期方案进行分期。 按淋巴结病变范围分期： Ⅰ期：单个淋巴结区域受累为Ⅰ期，出现局灶性单个结外器官受累为ⅠE期； Ⅱ期：膈肌同侧的两组或多组淋巴结受累为Ⅱ期，局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受累，伴或不伴膈肌同侧其他淋巴结区受累为ⅡE期； Ⅲ期：膈肌上下淋巴结区域都受累为Ⅲ期，伴有局灶性结外器官受累为ⅢE期，脾受累为ⅢS期，两者都有则为ⅢE+S期； Ⅳ期：弥漫性单个或多个结外器官受累，伴或不伴相关淋巴结肿大，或孤立性结外器官受累伴远处淋巴结肿大者为Ⅳ期，如肝脏或骨髓受累，即使病变局限也为Ⅳ期。 每期可再根据全身症状进一步分组： 分为A、B两组，无以下症状者为A组，有以下症状之一为B组： 不明原因发热，体温高于38℃； 盗汗； 半年内体重下降10%以上。 淋巴瘤去哪个科室就诊？ 血液内科、肿瘤科。 淋巴瘤有哪些相关检查？ 包括实验室检查、影像学检查和病理学检查。病理学检查包括淋巴结活检与穿刺活检，是诊断的主要手段与依据。 血液和骨髓检查 血常规 霍奇金淋巴瘤患者常有轻至中度贫血，部分可有嗜酸性粒细胞升高；非霍奇金淋巴瘤患者白细胞数多正常，淋巴细胞可增多。 血沉 淋巴瘤的活动期可见血沉值快速升高。 血清乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白 这两项指标升高可能与预后不良有关。 感染筛查 主要筛查乙肝、丙肝、HIV和梅毒，结果异常者需完善病毒载量或行确诊实验，如乙肝病毒DNA等。 HP检查 对于胃淋巴瘤患者需要安排此项检查。 外周血EB病毒DNA滴度测定 对于NK/T细胞淋巴瘤患者，有必要进行外周血EB病毒DNA滴度测定。 骨髓穿刺和活检 骨髓涂片+活检+流式细胞学检测（HL不适宜流式细胞学检查），可判断淋巴瘤是否浸润骨髓。 脑脊液检查 包括脑脊液常规、生化和细胞学检查，尤其是一些特殊类型淋巴瘤，例如Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤，必须常规行预防性腰穿鞘注化疗，随化疗方案而定；套细胞淋巴瘤母细胞变异型亦建议腰穿鞘注。 影像学检查 影像学检查可明确病变淋巴结位置大小。 B超检查 一般不用于确定分期，对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用。 此外超声检查还可以作为CT和MRI的补充，评估肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官情况，尤其是不能行增强CT检查时。 CT检查 用于检查颈胸腹部、盆腔淋巴结病灶。目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊最常用的影像学检查方法，应尽可能采用增强CT。 磁共振成像（MRI）检查 常用于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变检查，对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以首选MRI检查，或作为CT发现可疑病变后的进一步检查。 正电子发射计算机体层显像CT检查 简称PET-CT，可显示淋巴瘤病灶及部位，目前已成为评价淋巴瘤疗效的重要指标。除惰性淋巴瘤外，PET-CT推荐用于有条件患者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查。 PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。 病理学检查 推荐行淋巴结或肿物的完整切除或部分切取活检，如病变位于浅表淋巴结，尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结，对于深部病变组织则B超或CT下粗针穿刺活检，必要时内镜活检（如鼻咽镜、支气管镜、胃镜、肠镜、纵隔镜和腹腔镜等）。 荧光原位杂交（FISH）检查 荧光原位杂交是一种近年来应用广泛的分子遗传学诊断技术，可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常，用于辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤，为诊断和治疗提供重要依据。 其他检查 如有必要，医生可能会推荐进行以下检查： 若怀疑胃肠道受侵，可通过胃镜、肠镜检查来确诊。 心血管基础疾病、高龄或计划应用蒽环类药物者需行超声心动图检查。 计划使用博来霉素治疗，且有肺基础病变者推荐肺功能检查。 淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术、二代测序和流式细胞技术等检查是病理诊断的有益补充。 淋巴瘤需要和哪些疾病区别？ 可引起淋巴结肿大的疾病 淋巴瘤需要与其他可引起淋巴结肿大的疾病相鉴别。 急性淋巴结炎 表现为淋巴结肿大伴有红、肿、热、痛等急性期症状，而急性期过后疼痛消失，淋巴结缩小。而淋巴瘤患者淋巴结肿大症状会进行性加重。 慢性淋巴结炎 淋巴结直径在0.5～1.0cm左右，质地偏软、扁，活动度好，而发生淋巴瘤的淋巴结质地坚韧，触感如鼻尖。 淋巴结转移癌 有原发肿瘤病灶的临床表现，淋巴结活检有助于鉴别。 引起长期发热的疾病 以发热为主要表现的霍奇金淋巴瘤，需要与其他引起长期发热的疾病相鉴别，如结核病、结缔组织病、坏死性淋巴结炎、败血症、恶性组织细胞病等。医生会结合病史及相关检查结果综合分析。 淋巴瘤是“千面肿瘤”，分型而治、规范化治疗很重要。
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