“中肿”经验|100例肝母细胞瘤基于新危险分层的治疗结果<div>肝母细胞瘤（hapatoblastoma, HB）是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占15岁以下儿童肝脏恶性肿瘤的75%，发病率有逐渐增多趋势。 </div> <div> </div> <div>目前国际上各主要研究组对HB所采用的临床分期、危险分层、治疗策略均有所不同，因此HB的许多临床问题仍存在争议。中山大学肿瘤防治中心（下称“中肿”）综合HB多种明确的预后因素，结合中国HB的诊治现状，提出适合在中国实行的危险分层方法。 </div> <div> </div> <div>HB的治疗以外科手术切除为主，根据病情加或不加化疗。经规范治疗，早期患者生存率可达90%以上，而晚期无法手术的患者疗效欠佳。 </div> <div> </div> <div>高危HB的预后与化疗强度有关。在欧洲的SIOPEL-2研究中，采用一般强度的PLADO方案（顺铂+阿霉素）化疗联合局部治疗，高危HB患者的3年无事件生存率为48%。而在SIOPEL-4研究中，采用升高剂量密度的化疗方案联合局部治疗，高危HB患者的3年EFS提高到76%。 </div> <div> </div> <div>然而，高强度的化疗在医疗资源稀缺的中国难以推广，而且SIOPEL研究中一线治疗即采用的肝移植在中国也难以广泛应用。一直以来，中肿积极探索适合国人的HB治疗方法。 </div> <div> </div> <div>伊立替康是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，对HB单药治疗有效。异环磷酰胺在以往研究中已用于HB的一线治疗。伊立替康与异环磷酰胺和/或长春新碱有协同抗肿瘤作用。因此，我们将伊立替康、异环磷酰胺和长春新碱组成新的IIV方案，与C5VD方案(顺铂+氟尿嘧啶+长春新碱+阿霉素)交替应用于高危HB的化疗。 </div> <div> </div> <div>在2014年9月至2018年9月期间，共有100例初治HB患者纳入这个研究。其中病理类型为胎儿型41例，混合性上皮与间叶型25例，上皮型14例，未细分病理亚型者20例。根据COG Evan’s系统进行临床分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期7例，Ⅲ期55例，Ⅳ期31例。 </div> <div> </div> <div>我们采取新的危险分层方法，将患者分为4个危险度。极低危：Ⅰ期、AFP＞100 ng/ml的单纯胎儿型HB；低危：Ⅰ期和Ⅱ期、AFP＞100 ng/ml、病理无小细胞未分化成分的HB；中危：Ⅰ期或Ⅱ期的小细胞未分化型，或任何Ⅲ期，或肿瘤破裂的HB；高危：Ⅳ期，或伴AFP＜100 ng/ml的任何分期，或肿瘤侵犯4个肝叶，或门脉主干、下腔静脉、3条肝静脉等脉管有瘤栓的HB。     </div> <div> </div> <div>如果患者起病时肿瘤仅侵犯1~2个肝叶，影像显示大血管无侵犯，则先行手术。其余患者则先行化疗，根据化疗后肿瘤情况，包括肿瘤大小、包膜是否完整、有无自发破溃、有无邻近器官侵犯、有无腹膜或肠系膜种植以及淋巴结肿大等情况，选择手术时机。化疗后如仍不能手术的患者，可选择介入治疗或肝移植。      </div> <div> </div> <p>极低危患者手术后不化疗，随访观察。低危患者术后行C5V方案(顺铂+氟尿嘧啶+长春新碱)化疗，共4个疗程。中危患者术前和术后行C5VD方案化疗，共6～8个疗程。高危患者术前和术后行C5VD与IIV方案交替化疗，共8个疗程。具体用药、用法如下：    </p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/206076/4/22654/100880/6178fbcaE65de2275/40d99600eb13f92f.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> </p> <p>在这批患者中，我们观察到，诊断后不能直接手术而要首选化疗的患者有83例，占83%。一线化疗客观有效率为78.3%。在高危患者中，我们采用的C5VD与IIV交替化疗的新方案的客观有效率是73.0%。     </p> <p> </p> <p>化疗的主要不良反应为呕吐和骨髓抑制。呕吐以含铂类的C5V、PLADO和C5VD方案较显著，发生率为76.8%。骨髓抑制以C5VD方案较明显，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为37.5%。IIV方案的特征性不良反应为腹泻，发生率为18.8%。所有不良反应经处理后均能缓解。未观察到顺铂的耳毒性和肾毒性，以及阿霉素的心脏毒性。     </p> <p> </p> <p>共有95例患者接受手术治疗，其中初治即手术完整切除的有14例，化疗后手术完整切除的有63例，化疗后肿瘤行大部分切除18例，无手术相关死亡。化疗后仍无法切除、需要介入治疗的5例。95例接受手术的患者中，发生术中肿瘤破溃5例。没有患者接受肝移植治疗。 </p> <p> </p> <p>生存分析显示，极低危、低危、中危、高危患者的2年无进展生存率分别为100%、88.9%、75.3%和43.2%，2年总生存率分别为100%、100%、81.0%和44.8%。       </p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/217064/22/2057/70935/6178fbe7E45c6ac8a/4dd794eb07b1cbb7.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> </p> <p>我们的研究结果提示，采用COG Evan’s系统进行分期操作简便，可重复性高，适合在国内推广应用。我们根据临床分期、AFP水平、病理分型等多种明确预后因素，将HB分为4个危险层级，使治疗更加个体化。    </p> <p> </p> <p>此外，在美国的儿童肿瘤组（COG）的危险分层中，Ⅰ～Ⅱ期小细胞未分化型HB属低危，门脉主干、下腔静脉和肝静脉等有瘤栓的HB属中危。我们认为，这些患者预后不良，治疗须加强，因此其危险分层均相应提高一级。 </p> <p> </p> <p>在这100例患者中，除2例极低危患者仅行手术治疗外，其他患者均采用手术联合化疗的治疗方法，可见多学科综合治疗是HB的主流疗法。 </p> <p> </p> <p>83%的患者诊断后须行术前化疗，说明中国的HB患者诊断时肿瘤普遍较大，肿瘤情况较重。原因一方面可能是HB存在某些未知的与种系有关的生物学特性，另一方面可能与国内医疗条件有限、尚未能推广HB的早诊早治有关。幸运的是，HB化疗有效率较高，绝大多数患者经过术前化疗后肿瘤缩小，能获得手术机会。 </p> <p> </p> <p>然而，HB的术前化疗尚存在争议。欧洲的研究主张所有HB均做术前化疗，美国则主张诊断时尽可能首选手术切除肿瘤，但两种策略的最终疗效相近。可以肯定的是，术前化疗可降低肿瘤分期，使不可手术的患者获得手术机会。术前化疗后的肿瘤坏死率还可预测预后，对指导术后治疗有意义。 </p> <p> </p> <p>术前化疗的最佳周期数尚无定论，目前国外正在开展一项比较HB术前化疗2个或4个周期疗效的临床试验，但还没有得出结果。因此，HB术前化疗的作用仍有待进一步明确。 </p> <p> </p> <p>局部治疗是HB治疗的重要手段之一。如何确定哪些患者诊断时能立即手术，以往具有一定主观性。我们建议，肿瘤侵犯≤2个肝叶而且影像显示大血管无侵犯者可先行手术，否则化疗后择期手术。我们的患者中只有17%的患者满足诊断后立即手术的条件。 </p> <p> </p> <p>有研究显示，术后有无镜下残留不影响HB预后。因此，手术不必追求一定达到肿瘤切缘阴性，以免创伤过大。 </p> <p> </p> <p>对于一直无手术机会的患者，须尽早行肝移植。有研究表明，一线治疗即采用肝移植患者的生存率显著优于肿瘤进展后才做肝移植的患者（70% vs.30%）。因受诸多条件限制，我们的患者均未接受肝移植。部分无手术机会的患者，只能做介入等姑息性治疗。 </p> <p> </p> <p>本研究显示，极低危、低危和中危患者，经综合治疗能获得较好疗效，2年无进展生存率分别为100%、88.9%和75.3%，接近国外先进水平。只要无远处转移，超过四分之三的HB患者能获得治愈。 </p> <p> </p> <p>高危患者疗效仍然欠佳。我们采用伊立替康、异环磷酰胺和长春新碱组成新方案，与C5VD交替应用于高危HB的化疗，化疗有效率较高，耐受性较好，骨髓抑制等副作用较C5VD方案少。但高危患者的2年无进展生存率仅为43.2%，与欧洲的SIOPEL-2研究的HB远期疗效相近。 </p> <p> </p> <p>在SIOPEL-4研究中，虽然采用强烈化疗的高危患者生存率较高，但因肿瘤侵犯4个肝叶而定为高危并因此接受强烈化疗的患者中，大部分接受了肝移植，预后的改善可能得益于积极的局部治疗，而强烈化疗反倒有可能增加了不必要的毒副作用。因此，高危HB最佳治疗方案仍须进一步探讨。 </p> <p> </p> <p>根据美国COG的研究结果，纯胎儿型HB预后非常好，Ⅰ期纯胎儿型HB患儿单纯接受手术治疗，没有出现复发。我们有两例极低危的患者即采用这个策略，至今仍无病生存。对这些患儿的治疗须减轻，以免增加不必要的毒副作用。而小细胞未分化型HB预后很差，治疗须加强。 </p> <p> </p> <p>总之，我们根据临床分期、甲胎蛋白水平、病理分型等因素建立的HB危险分层方法简便可行。目前极低危、低危和中危患者可获得较好的疗效，而高危患者生存率仍有待提高，需要探索新的治疗策略。 </p> <p> </p> <p>研究结果已在国内肿瘤领域的顶级期刊发表，以指导国内肝母细胞瘤的治疗。</p> <p> </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/213579/20/2030/102097/6178fc16E7912b6f9/736d493bc14ff589.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> </p>

“中肿”经验|我是怎样给伯基特淋巴瘤患儿制定化疗方案的？<div>一个怀疑患有伯基淋巴瘤的小孩来中山大学附属肿瘤医院（下称“中肿”）就诊，我是怎样收集患儿的关键信息从而制定出一个合适的化疗方案呢？</div> <div> </div> <div>首先要确定是否真的是伯基特淋巴瘤。如果在其他医院已经做了活检，要交代家属回原医院借病理玻片来我院会诊。作为国内一流的肿瘤中心，我院病理医生经验很丰富，能纠正很多误诊。如果还没做活检，立即安排，从肿块里取少许组织做病理检查以确诊。病理检查是确诊本病的重要手段，是其他检查替代不了的。</div> <div> </div> <div>然后要确定肿瘤的侵犯范围。尽可能做PET/CT检查，对病灶的检出率较高。如条件有限，可改做CT（平扫+增强），另加上全身骨扫描。根据病情，选做核磁共振（MR）。还要做骨髓检查看肿瘤有无侵犯到骨髓。</div> <div> </div> <div>除了关于肿瘤的检查以外，关于身体基本状况的检查也要做，包括血常规、肝肾功能、心脏功能、其他血液生化等等，看有无其他基础疾病或肿瘤严重并发症，能否耐受化疗。</div> <div> </div> <p>通过上述检查，充分掌握了全身的肿瘤情况。根据肿瘤侵犯范围，按下面方法分出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。</p> <p> </p> <div> <span style="">【</span> <span style="">伯基特淋巴瘤分期方法】</span></div> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/109986/38/18994/100600/615bbf66E85c89da0/0650881702c644c5.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p> <span style="">接着，要确定患者属于哪个危险度。危险度是根据分期、化疗前血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、有无侵犯中枢等因素来划分的，这些因素与肿瘤的危险程度密切相关。共分为4个危险度，即极低危（R1）、低危（R2）、中危（R3）和高危（R4）。</span></p> <p>【<span style="">伯基特淋巴瘤危险分层】</span></p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/211019/2/3618/102015/615bbf9fE79a47b25/238fefdb7cee3203.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>危险度确定下来后，就可以选择化疗方案了。危险度低的患者，化疗强度相对较轻，疗程数也相对较少，反之亦然。这样既保证足够的疗效，又避免不必要的副作用。</p> <p>【<span style="">伯基特淋巴瘤分层治疗计划】</span></p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/199413/10/11476/82498/615bc034E55c2af8c/f0d33990aa31b77f.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>这些A、B、AA、BB、CC包含什么药物呢？见下图。所包含的药物种类、剂量等各不相同。</p> <p>【<span style="">伯基特淋巴瘤化疗方案用药】</span></p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/207740/26/3708/101260/615bc069Eb3505896/94ccc3f11b8fc129.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>由于伯基特淋巴瘤恶性度很高，肿瘤发展很快，因此上述检查基本上是同步开展的，争分夺秒获取关键信息，制定方案，尽早开始治疗。</p> <p> </p> <p>经过规范治疗，伯基特淋巴瘤疗效非常好，目前中肿治疗的极低危、低危、中危患者治愈率接近100%，高危患者治愈率也达85%以上。</p> <div> </div>

“中肿”经验|儿童伯基特淋巴瘤治疗方案的演变<p><strong>伯基特淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，是一种高度恶性的淋巴瘤，恶性程度高，进展快，死亡率高。</strong></p> <p>常好发于儿童，占儿童非霍奇金淋巴瘤的 40%，侵犯颌面骨、腹部、骨髓和中枢神经系统，具有独特的临床特点和治疗策略。</p> <p>根据 WHO 2008 造血和淋巴组织肿瘤分类标准，伯基特淋巴瘤归属为高侵袭性成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，伴随肿瘤细胞高增值比例和 C-MYC 基因异常失调。</p> <p>上世纪 60 年代，伯基特淋巴瘤是不可治愈的疾病。随着医学的进步，采用现代标准的短疗程、高强度、多药联合和中枢预防等治疗策略和方案，儿童伯基特淋巴瘤治愈率已达 80%以上。</p> <p>伯基特淋巴瘤从 1958 年首次被发现，至今已有 50 余年历史。治疗模式从早期化疗联合放疗到现代单用联合化疗以及按危险因素的分层治疗，生存率翻倍，从 40%提高到 80%。</p> <p>德国 BFM (Berlin-Frankfurt-Münster ) 协助组的 NHL-BFM 方案是目前公认的治疗儿童 B 细胞淋巴瘤最好的方案之一。</p> <p>BFM 协助组为了改善儿童青少年非霍奇金淋巴瘤治疗结果，从 1975～2001 年期间共开展了 6 项连续性多中心临床研究，从采用急性淋巴细胞白血病的长疗程的方案到采用根据危险因素分层的短疗程冲击方案，生存率从 34%提高到 80%以上，获得了巨大的成果。</p> <h3>NHL-BFM-75 方案</h3> <p>入组 116 例 16 岁以下儿童、青少年非霍奇金淋巴瘤。治疗方案采用 BFM 急性淋巴细胞白血病的方案。所有患者接受中枢放疗，腹部肿块患者需要接受 30Gy 腹部包块放疗。全组 7 年无事件生存率（EFS）61%。</p> <p>早期（Ⅰ/Ⅱ期）患者无论是 T 或 B 细胞表型均获得极好生存。晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患者不同免疫表型生存率明显不同。T 细胞表型伴纵隔肿块或急淋白血病普通抗原阳性（CD10+）患者 7 年 EFS 71%，B 细胞表型伴腹部肿块患者 7 年 EFS 32%。</p> <p>这项研究结论：① BFM 急淋白血病方案对晚期 T 细胞表型或急淋白血病普通抗原阳性（CD10+）非霍奇金淋巴瘤非常有效，但是对晚期 B 细胞表型非霍奇金淋巴瘤疗效差。② B 细胞非霍奇金淋巴瘤有极高增殖比例③ 初诊时临床分期对 B 细胞表型非霍奇金淋巴瘤治疗有重要的影响。</p> <h3>NHL-BFM-81 方案</h3> <p>在 BFM-75 方案基础上，针对急淋白血病长疗程方案对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤疗效差的结果，BFM-协助组对儿童 B 细胞非霍奇金淋巴瘤设计了新的治疗方案 NHL-BFM-81/83 方案。</p> <p>此方案由 2 个交替的 5 天短期冲击方案组成，药物含环磷酰胺、中剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松、阿霉素、替尼泊苷和鞘内化疗等。晚期 B 细胞非霍奇金淋巴瘤生存率获得明显改善，从 34%提高到 67%。</p> <p>成熟 B 细胞急性淋巴细胞白血病（伯基特白血病）10/20 例获得长期持续缓解。同时美国 COG 和法国 LMB 研究采用类似的治疗策略，也获得相似的结果。</p> <h4>方案优化</h4> <p>随后 30 年来，上述这些短程冲击、多药联合、中枢预防的方案，特别是德国 BFM 和法国 LMB 方案已成为儿童、青少年和成人高侵袭性 B 细胞淋巴瘤治疗的骨干方案。</p> <p>随着对非霍奇金淋巴瘤生物学特点的认识和新的诊断手段和方法的应用，对儿童 B 细胞非霍奇金淋巴瘤危险分层的进一步细化，不同危险度采用不同强度治疗。在后续的临床研究例如 NHL-BFM-86/90/95 方案，FAB/LMB96 方案使生存率进一步获得改善。</p> <p>目前儿童伯基特淋巴瘤低危患者生存率达 95%以上，中危患者生存率达 85%以上，高危患者也可获得 80%以上生存率。</p> <h4>“中肿”经验</h4> <p>中山大学肿瘤防治中心自上世纪 90 年代末开始在国内率先采用 BFM 方案治疗儿童伯基特淋巴瘤，大大改善了这些患者的疗效，生存率已接近国外发达国家水平。</p> <p>20 余年来我们对此方案不断优化和大力推广，使其更适合中国国情，目前已在国内广泛应用。</p> <p>同时，在此基础上开展多中心临床研究，使国内儿童伯基特淋巴瘤的治疗水平得到显著提高。</p>

“中肿”经验|我中心儿童高危神经母细胞瘤研究取得新突破<p>我中心神经母细胞瘤单病种团队开展的关于“口服低剂量化疗药物节拍维持治疗对未接受自体造血干细胞移植和/或抗GD2抗体治疗的高危神经母细胞瘤作用”的临床研究取得新突破，研究结果于2021年7月13日在Cancers杂志正式发表。孙晓非教授是第一作者和通讯作者，甄子俊教授是共同第一作者。 </p> <p class="article-img"> <img src="https://m.360buyimg.com/pop/jfs/t1/206894/13/1293/97273/6146ad4dE432b0400/1be9b0032a111578.jpg" style="width: 100.0%;height: auto;" /></p> <p>神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是小儿最常见的非中枢神经系统恶性实体瘤。低危或中危NB患儿预后良好。然而，高危NB患者预后较差，在接受诱导化疗、手术、单次大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT）和放疗加顺式维甲酸维持治疗（Maintenance Therapy，MT）的患者中，其3年无事件生存率（EFS）约为40%。在现代免疫治疗时代，ASCT与抗GD2抗体联合应用，高危NB的生存率已提高至66%。因此，ASCT联合抗GD2抗体免疫治疗已被认为是高危NB的标准治疗方法。</p> <p> <span style="">ASCT是高危NB患者的巩固治疗方法之一，单次ASCT可使高危NB患者EFS增加约10%。然而，在中国，很少有家庭能够获得或负担得起昂贵的抗GD2抗体治疗（需要100-150万元人民币）。获得完全/非常好部分缓解（CR/VGPR）的高危NB患者中，大约70%的患者由于各种原因不能接受ASCT，包括治疗费用、身体耐受性差、无ASCT治疗条件和家庭因素。ASCT后复发率高也是许多家庭不选择ASCT的主要原因之一。对于这些患者，生存率只有20%～30%，本课题组多年以来积极开发其他治疗方法来延缓高危NB患者的复发和延长生存期。</span></p> <p>持续口服小剂量化疗药物节拍MT是值得探讨的选择之一。大量研究表明，低剂量节律化疗具有促血管生成活性，抑制肿瘤生长，同时刺激免疫系统，有可能成为肿瘤维持治疗新疗法。几十年来，低剂量化疗药物节拍MT连续给药已成功应用于急性淋巴细胞白血病、转移性软组织肉瘤等患儿，能显著提高患者的生存率。近年来一项开放性、多中心、Ⅲ期随机临床研究已证实低剂量环磷酰胺、长春瑞滨节拍MT可改善儿童高危横纹肌肉瘤患者的生存率。然而，低剂量化疗药物节拍MT在高危NB患者中的应用未见报道。本课题组自2013年开始，对未接受ASCT和/或抗GD2抗体治疗的CR/GPR/PR高危NB患者采用口服低剂量化疗药物节拍MT，改善了这些患者的预后。</p> <p>本研究针对21岁以下的初治高危NB患者。经过化疗+手术+放疗等常规综合治疗后获得CR/VGPR/PR的者接受或不接受口服环磷酰胺、长春瑞滨、足叶乙甙和/或拓扑替康和塞来昔布进行节拍维持治疗1年。共有217例高危NB患者纳入研究，其中185例（85%）常规综合治疗后获得CR/VGPR/PR。167例Ⅳ期的患者接受或不接受化疗药物节拍MT治疗，3年无事件生存率（EFS）分别为42.5 ± 5.1%和29.4 ± 6%（P = 0.017），总生存率（OS）分别为71.1 ± 4.7%和59.4 ± 6.4%（P = 0.022）。117例接受化疗药物节拍MT的高危患者3年EFS为42.7 ± 4.8%。MT毒性较轻，患者耐受性好。</p> <p>我们进一步分析可能影响预后的因素，发现Ⅳ期、MYCN扩增和Ⅳ期患者CR/VGPR/PR后未接受口服化疗药物节拍MT是无ASCT或抗GD2抗体治疗的高危NB的独立不良预后因素。</p> <p>此外，在这项研究中，126例患者出现肿瘤复发或进展，其中40例放弃进一步治疗而死亡。其余86例接受积极的挽救性化疗、手术、放疗或其他治疗，大部分患者在挽救性治疗后肿瘤得到有效控制。部分患者反复复发，反复治疗。复发后2年总生存率52.1%，部分患者复发后生存达5年以上。表明我们的挽救治疗方案是有效的，复发的高危NB患者仍然可以从积极的挽救治疗中获益。</p> <p> <span style="">我们的</span> <span style="">研究证实，口服化疗药物节拍MT是无ASCT或抗GD2抗体治疗的高危NB患者的最佳选择之一，生存率已接近和相似于ASCT的水平，但治疗成本、毒副作用等等远低于后者，值得推广应用。</span></p>