葛声

蛋白质与糖尿病<p>2002年8月发表于国际糖尿病领域顶级学术期刊《Diabetes Care》中的一篇社论[1]指出：如果在糖尿病发现之初，人类就拥有进行尿氮及血浆氨基酸检测技术的话，也许这种疾病应该被称为&ldquo;糖蛋白病&rdquo;(diabetes proteinus)，而非&ldquo;糖尿病&rdquo;。文章指出：当前，我们更关注于&ldquo;血糖控制&rdquo;以及已被证实的高危因素&ldquo;高血糖&rdquo;、&ldquo;高血脂&rdquo;等，而临床、科研人员与患者都可能很大程度上低估了改变蛋白质代谢以及饮食蛋白质的质量和数量等在糖尿病治疗中的重要性。今天，我们不妨抽丝剥茧，一起来认识一下&ldquo;蛋白质与糖尿病&rdquo;。</p> <p><strong>1.糖尿病患者蛋白质代谢特点</strong></p> <p>糖尿病患者胰岛素分泌绝对或相对不足会造成机体3种宏量营养素（即糖（碳水化合物）、脂肪、蛋白质）的代谢紊乱，而非仅仅是我们所熟知的&ldquo;糖&rdquo;。但值得注意的是：有学者总结了2010-2015年发表于美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）相关学术期刊中的科研论文，与&ldquo;糖代谢&rdquo;相关论文有389篇，与&ldquo;脂代谢&rdquo;相关论文有196篇，而与&ldquo;蛋白质代谢&rdquo;相关论文仅为30篇。这并不意味着&ldquo;蛋白质代谢&rdquo;在糖尿病治疗中不重要，恰恰相反，更多的空白留待临床及科研人员进行探索。目前，与糖代谢、脂代谢相比，有关糖尿病蛋白质代谢相关的研究较少，且结果并不完全统一。现有的研究热点有以下两点：</p> <p>①胰岛素抵抗抑制可造成糖尿病患者机体蛋白质合成受限</p> <p>Pereira等[2]通过13CO2标记对2型糖尿病患者机体蛋白代谢情况进行了精确分析，研究发现胰岛素抵抗会抑制糖尿病患者蛋白质合成。专家认为：由于蛋白质是机体中主要功能因子，因此与胰岛素抵抗相关的许多并发症可能与某些蛋白质的合成不良有关。</p> <p>②糖异生作用</p> <p>糖异生作用是指机体将非糖物质（如生糖氨基酸、脂肪酸等）转变为糖的过程，主要用于维持血糖恒定，满足组织对葡萄糖的需要。也就是说，即使完全不摄入糖类，机体仍会通过糖异生途径将其他营养物质转换为糖，比如组成蛋白质的单元--氨基酸中，很大一部分都是&ldquo;生糖氨基酸&rdquo;，可以通过此作用在体内通过酶的作用转化为糖。通过葡萄糖钳夹试验显示：较非糖尿病患者而言，糖尿病患者糖异生率显著增高[3]，机制尚不明确，多认为与糖尿病患者机体激素水平变化有关。</p> <p>在临床工作中，我们经常发现有患者机械地执行医生的医嘱而过度节食，把饮食控制片面理解为严格控制糖类（碳水化合物）摄入，殊不知通过糖异生作用，其他营养物质也可转化为糖，如过多摄入蛋白质类，亦可引起餐后血糖升高。捷克布拉格大学 Daska等人进行的饥饿疗法研究，纳入10例2型糖尿病患者与年龄、性别、体重匹配的肥胖者作为对照组，所有患者均空腹 60h 后检查血糖及内分泌代谢情况，结果表明糖尿病患者高血糖情况依然存在，与对照组相比蛋白质氧化消耗加重。</p> <p><strong>2.蛋白质如何影响糖尿病患者的免疫功能？</strong></p> <p>蛋白质是一切生命活动的物质基础，而免疫是人体生理功能的一部分，因此蛋白质也是维持人体免疫功能的重要物质基础。除了参与构成免疫细胞，淋巴细胞分泌的抗体、潘氏细胞分泌的抗菌肽，以及各种细胞因子、免疫球蛋白、溶菌酶、补体等免疫活性物质的合成也都离不开蛋白质的参与。</p> <p>近期一项前瞻性研究显示，伴有营养不良的2型糖尿病患者其全因死亡风险较不伴有营养不良者高约70%[4]。有些糖尿病患者饮食控制过于严格导致蛋白质摄入不足，糖尿病患者胰岛素分泌不足或敏感性降低导致细胞对蛋白质的摄取利用不足，糖异生作用增强导致蛋白质的消耗增加，以及糖尿病肾病患者由于蛋白尿造成长期蛋白质流失等，都会造成蛋白质营养不良，导致其免疫功能低下。因此，糖尿病患者应保证饮食中蛋白质、尤其是优质蛋白的摄入，以维护其免疫功能，增强其抗感染能力。</p> <p><strong>3.老年糖尿病患者容易合并肌肉衰减综合征</strong></p> <p>肌肉衰减综合征是一种随着年龄的增加，以骨骼肌质量减少、肌肉力量下降为主要特征的退行性综合征。韩国的一项研究调整了混杂因素后发现，老年糖尿病患者比无糖尿病的老年人发生肌少症的风险增加了3倍[5]。糖尿病患者肌量及肌力的丢失均与糖尿病病程和HbA1c呈正相关[6]。高血糖水平是加速肌少症发生发展的重要危险因素。</p> <p>胰岛素不但能促进骨骼肌从血液摄取葡萄糖来调节碳水化合物的代谢以达到稳定血糖的作用，还能在氨基酸的协同作用下，促进骨骼肌蛋白的合成，抑制骨骼肌蛋白的水解[7]。因此，胰岛素分泌不足不但会造成肌肉内蛋白质合成及降解失衡，增加糖尿病患者罹患肌少症的风险[8]，同时因骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官，骨骼肌的丢失，也会对血糖波动造成影响。</p> <p>为防治肌肉衰减综合征，我国建议肌肉衰减综合征的患者蛋白质推荐摄入量为1.0-1.5g/kg.d，并适量增加乳清蛋白以及其他富含亮氨酸等支链氨基酸的优质蛋白质[9]。乳清蛋白是存在于牛乳清中的一类优质蛋白质，富含亮氨酸和谷氨酰胺，亮氨酸被认为是最有效的蛋白合成的刺激因子。</p> <p><strong>4.高蛋白饮食是否对糖尿病患者血糖控制有利?</strong></p> <p>饮食蛋白质对餐后血糖的影响长期以来一直是争论的话题。由于高蛋白饮食具有良好的饱腹感，有利于需要控制体重的糖尿病患者有效对抗饥饿感。因此，目前，高蛋白饮食已经成为一种流行趋势。然而，人群研究显示，高蛋白饮食对餐后血糖的影响十分复杂。在非糖尿病患者中，饮食摄入的蛋白质不会改变餐后血糖水平[10]。但是，摄入蛋白质会刺激餐后胰岛素反应，为了维持正常血糖，它也同时刺激胰高血糖素分泌，从而促进肝脏葡萄糖的释放和血糖水平的调节，因此对餐后血糖的影响较小。然而，在1型糖尿病患者中，摄入高蛋白饮食后，血浆胰高血糖素水平增加，而胰岛素分泌不足，因此可导致餐后血糖升高 [11] 。另外，高蛋白饮食也可使皮质醇浓度升高，反过来可能会增加胰岛素抵抗和机体对胰岛素的需求。因此，采用高蛋白质饮食的1型糖尿病患者需要相应增加胰岛素的用量。</p> <p>高蛋白饮食与2型糖尿病患者血糖控制之间的关系也同样复杂。2018年发表的一项meta分析，纳入了截止到2018年6月发表的18项随机对照研究，涉及1099名2型糖尿病患者，meta分析结果显示，与对照组相比，高蛋白质饮食并未显著改善2型糖尿病患者的血糖控制（包括空腹血糖及糖化血红蛋白）[12]。2019年发表的一项系统评价，对2018年2月1日之前发表的21项随机对照干预研究进行了分析，结果显示虽然有一些严格控制的、短期的、小型干预研究显示，高蛋白饮食有利于2型糖尿病患者血糖控制。但是干预时间更长、样本量更大的随机对照研究结果显示，与对照组相比，高蛋白质饮食（蛋白质占总能量的17-30%）并未显示出长期血糖控制优势[13]。</p> <p><strong>5.糖尿病肾病患者需要低蛋白饮食吗？</strong></p> <p>糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一。高蛋白饮食会增加肾小球血流量和肾小球滤过压，长期持续会导致肾小球发生慢性损伤、纤维化、系膜细胞增殖，从而导致糖尿病肾病患者蛋白尿增加及肾功能恶化，所以糖尿病肾病患者应选择适当的蛋白质摄入量。</p> <p>①蛋白质吃多少？</p> <p>美国肾脏病基金会在其K/DOQI指南中指出，CKD1-4期糖尿病患者蛋白质推荐摄入量为0.8g/(kg.d) (B级证据)，其中50%-75%为优质蛋白[14]。美国糖尿病学会亦指出，对于非透析的慢性肾病患者蛋白质摄入量应大约为0.8g/(kg.d)[15], 更高的蛋白质摄入（蛋白质供能比超过20%或＞1.3g/kg/d）会增加蛋白尿，加速肾功能损伤，升高心血管疾病病死率。而低于0.8并不会改变血糖控制，心血管疾病危险因子，也不会减缓GFR降低的进程[16]。透析的患者蛋白质热能消耗可能会增加病死率，故可适当提高蛋白质供给。根据我国2017年发布的慢性肾脏病患者膳食指导，中华人民共和国卫生行业标准，对于血液透析及腹膜透析患者，蛋白质摄入推荐量为1.0 g/（kg&middot; d）～1.2g/（kg&middot; d），当合并高分解代谢性疾病时，蛋白质摄入推荐量增加到1.2 g/（kg&middot; d）～1.3 g/（kg&middot; d）。其中至少50%来自优质蛋白质。&nbsp;</p> <p>②糖尿病肾病患者可以吃豆制品吗？</p> <p>有人认为大豆蛋白属于植物蛋白，蛋白质质量不如动物蛋白，但大豆蛋白其实也是一种完全蛋白（优质蛋白）。目前有关大豆蛋白对糖尿病肾病患者肾功能影响的临床研究往往样本量较少，且研究结论不尽相同，但大多数研究表明，食用大豆蛋白对肾功能没有负面影响。甚至有些临床研究表明对于糖尿病肾病患者来说大豆蛋白与红肉相比有肾脏保护和减少尿蛋白的作用[17-21]。这可能是因为采用大豆蛋白代替部分动物蛋白可以缓解肾脏高滤过状态，降低肾小球血流压力。</p> <p><strong>6.糖尿病患者如何选择蛋白质类食品？</strong></p> <p>①蛋白质的食物来源：</p> <p>蛋白质广泛存在于动植物性的食物中，其中水产类、畜禽肉类、蛋类、乳类等动物性食物中所含的蛋白质为动物性蛋白；谷薯类、豆类及制品、蔬菜水果类及坚果等植物性食物中的蛋白质即为植物性蛋白。</p> <p>②蛋白质的营养评价：</p> <p>动、植物性食物提供的蛋白质与人体所需的蛋白质相同，均由20种氨基酸组成，其中亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸这8种氨基酸机体不能合成或合成速度达不到人体的需要，必需从食物摄取，这8种氨基酸称为必需氨基酸。对于婴幼儿，在以上8种氨基酸的基础上再加组氨酸，故为9种。根据食物提供的蛋白质中必需氨基酸的种类、数量、比例把蛋白质分为完全蛋白（优质蛋白）、半完全蛋白及不完全蛋白。所有动物性食物如鱼、虾、畜禽、蛋、奶及植物性食物中的大豆均为优质蛋白质，其不仅能维持成人健康，也可促进儿童生长、发育。大多数植物性食物所含的蛋白均为半完全蛋白质，可维持生命，但不能促进生长发育，如小麦中的麦胶蛋白。而动物结蹄组织和肉皮中的胶原蛋白、豌豆中的豆球蛋白、玉米中的玉米胶蛋白等均为不完全蛋白质，既不能维持生命又不能促进生长发育。</p> <p>2013年联合国粮农组织（FAO）推荐了一种最新的膳食蛋白质质量评估指标----可消化必需氨基酸评分（DIAAS），其反映小肠末端氨基酸消化率，能更准确的测量人体吸收的氨基酸量及蛋白质对人体氨基酸和氮养分需求的贡献。当DIAAS＞100，该食物即为优质蛋白，当DIAAS＜75，则为非优质蛋白质。如：鸡蛋的DIAAS为113，牛肉111，鸡蛋108，黄豆99.6，鹰嘴豆83，杏仁50。</p> <p>③蛋白质类食物的选择</p> <p>除动物蛋白外，植物蛋白也是我国传统饮食中蛋白质的主要来源，尤其是豆类及制品。豆类分为大豆类（包括黄豆、黑豆、青豆）和杂豆类（包括豌豆、蚕豆、绿豆、芸豆、红豆等），其蛋白质含量分别为35~40%和20%，等同甚至高于动物性食物，大豆及其制品更是优质蛋白的良好食物来源，且脂肪为不饱和脂肪酸，不含胆固醇，富含豆胶、瓜胶等可溶性膳食纤维，对糖尿病患者血糖、血脂及体重控制优于动物性食物。杂豆类因其赖氨酸含量丰富，而蛋氨酸缺乏，与富含蛋氨酸的谷类食物混合食用，可发挥蛋白质的互补作用，增加其蛋白质的利用率。《中国糖尿病膳食指南2017》[22]中建议：主食定量，粗细搭配，全谷物、杂豆类占1/3，因此建议糖尿病患者将绿豆、赤豆等杂豆与谷类食物混合加工后食用为最佳。</p> <p><strong>参考文献</strong></p> <p>[1] ERROL B. Diabetes Mellitus, Lipidus Et. . .Proteinus![J]. Diabetes Care,2002,8(25):1474-1476.</p> <p>[2]Pereira S, Marliss EB, Morais JA, et al: Insulin resistance of protein metabolism in type 2 diabetes. Diabetes,2008,57:56&ndash;63.</p> <p>[3]陈蕾，贾伟平，项坤三.葡萄糖钳夹技术在糖尿病研究中的应用.中华内分泌代谢杂志,2003，19:74-76．</p> <p>[4] Ahmed, N., Choe, Y., Mustad, V. A., Chakraborty, S., Goates, S., Luo, M., &amp; Mechanick, J. I. (2018). Impact of malnutrition on survival and healthcare utilization in Medicare beneficiaries with diabetes: a retrospective cohort analysis. BMJ Open Diabetes Research and Care, 6(1), e000471.</p> <p>[5]Kim TN, Park MS, Yang SJ. Prevalence and determinant factors of sarcopenia in patients with type 2 diabetes: the Korean sarcopenic obesity study(KSOS)[J]. Diabetes Care, 2010, 33（7）：1497-1499</p> <p>[6]Kalyani RR,Saudek CD,Brancati FL,etal. Associationofdiabetes, comorbidities, and A1c with functional disability in older adults: Results from the national Health and Nutrition Examination Survey(NHANES) ,1999-2006. Diabetes Care,2010,33:1055-1060</p> <p>[7]Wang X,Hu Z,Hu J,et al. Mitch WE. Insulin resistance accelerates muscle protein degradation: activation of the ubiquitinproteasome pathway by defects in muscle cell signaling [ J]. Endocrinology, 2006;147(9):4160-4168</p> <p>[8]Calvani R, Joseph AM, Adhihetty PJ, et al. Mitochondrial pathways in sarcopenia of aging and disuse muscle atrophy [J]. Biol Chem, 2013, 394(3): 393-414</p> <p>[9]中华医学会老年医学分会老年康复学组． 肌肉衰减综合征中国专家共识（草案）[J]．中华老年医学杂志，2017,36(7):711-718</p> <p>[10] Khan M A , Gannon M C , Nuttall F Q . Glucose appearance rate following protein ingestion in normal subjects.[J]. Journal of the American College of Nutrition, 1992, 11(6):701-706.</p> <p>[11] Winiger G , Keller U , Laager R , et al. Protein Content of the Evening Meal and Nocturnal Plasma Glucose Regulation in Type-I Diabetic Subjects[J]. Hormone Research, 1995, 44(3):101-104</p> <p>[12]Wen-Ting, Zhao, Yu, et al. High protein diet is of benefit for patients with type 2 diabetes: An updated meta-analysis.[J]. Medicine (2018) 97:46(e13149)</p> <p>[13]Samar M , Caitlin B , Chow L S , et al. High-Protein Diets for Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review[J]. Adv Nutr 2019;10:621&ndash;633</p> <p>[14]National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease [J]. Am J Kidney Dis, 2007, 49 (S2): S1-S179</p> <p>[15]American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S193-S212</p> <p>[16]Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al.; Modification of Diet in Renal Disease Study Group. 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