晚期胃癌治疗的新靶点-Claudin 18.2<p>晚期胃癌恶性程度高，整体预后比较差，目前主要的治疗手段包括化疗和数量有限的几款靶向治疗及免疫治疗，如针对 HER2 过表达的赫赛汀、Enhertu、RC48，以抗血管为主要靶点的阿帕替尼、雷莫芦单抗，免疫治疗的 PD-1 单抗等。治疗失败的患者仍需寻求新的治疗方案。</p> <p>Claudin 18.2 属于紧密连接蛋白的一种，尤其在胃癌和胰腺癌中高表达，但目前 Claudin 18.2 的检测试剂和评估方法没有统一标准，胃癌中 Claudin 18.2 阳性率据报道约 50%-80%，强阳性约 20%-50%，总体来说阳性率比较高。</p> <p>目前一款 Claudin 18.2 的单抗 Zolbetuximab 已完成 I、II 期临床研究，进入 III 期。在一项名为 MONO 的 II 期研究中，标准治疗失败的胃或胃食管结合部腺癌使用 Zolbetuximab 单药，在 Claudin 18.2 中强阳性表达达 50%的患者中，有效率 9%，在 Claudin 18.2 中强阳性表达达 70%的患者中，有效率 14%。可以看出 Claudin 18.2 单抗单药使用的有效率还是比较有限的，因此该药物探索了与化疗联用的价值。在一项名为 FAST 的 II 研究中，纳入在 Claudin 18.2 中强阳性表达达 40%的患者，对比了 Zolbetuximab 联合化疗与单用化疗在晚期初治胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效，与单纯化疗相比，Zolbetuximab 联合化疗显著地提高了有效率（39% vs. 25%），也显著地延长了患者的无进展生存时间（7.5 月 vs. 5.3 月）和总生存时间（13 月 vs. 8.3 月）。研究结果目前正在通过大型 III 期临床研究来证实。</p> <p>除了单抗，目前 Claudin 18.2 还有其它一些抗肿瘤作用可能更强的靶向药物，包括 Claudin 18.2 的抗体药物偶联物（antibody drug conjugates, ADC）、Claudin 18.2 CART 等。2021 年 ESMO 大会报道了一项 Claudin 18.2 CART 研究的初步数据，入组 Claudin 18.2 阳性胃癌、胰腺癌及其它癌种患者，有效率达 48.6%，对于多线治疗失败的患者仍有效。Claudin 18.2 CART 的有效率从数值上似乎高于单抗型药物。</p> <p>我中心目前正在开展 Claudin 18.2 的单抗 Zolbetuximab 一线与化疗联用对比化疗的 III 期临床研究，以及 2 项 Claudin 18.2 ADC 药物的 I 期临床研究，其中 2 项 I 期研究为本人主要负责，目前进展顺利。上述研究可筛选入组初治晚期胃或胃食管结合部腺癌，以及既往治疗失败的晚期胃或胃食管结合部腺癌，欢迎各位病友咨询。</p>

免疫治疗有什么副作用？如何监测及管理？<p>随着 PD-1 单抗为代表的免疫治疗在肿瘤治疗中越来越多的应用，免疫治疗在现今已相当普遍，但大众对其毒副作用的认识及管理的熟悉程度尚不及化疗。因此，希望通过这篇介绍免疫治疗的副作用及管理的科普宣传，可以帮助病友及家属及时留意所出现的相关症状，更好地应对可能出现的风险，早期发现和处理免疫治疗的副作用。</p> <p><strong>一、免疫相关副作用的原理</strong></p> <p>了解其原理，对于理解副反应的发生、表现和处理很重要。免疫治疗时，人体的免疫系统激活，对人体自身的正常组织细胞也可能产生免疫攻击，导致免疫治疗副作用的出现。理论上来说，人体中只要有免疫细胞存在的地方，都可能会出现免疫治疗的副反应。如果免疫相关副反应未及时发现，并且继续进行免疫治疗，有可能会造成免疫损伤的进一步放大，引起致命副作用。总结来说，免疫相关副作用的种类繁多，覆盖广泛。早发现、早处理是降低严重后果的重要措施。</p> <p><strong>二、免疫相关副作用的分类及表现</strong></p> <p>按照器官系统和常见程度进行分类：</p> <ul> <li><strong>皮肤毒性</strong></li> <li>常见：皮疹、瘙痒；</li> <li>少见：白癜风、斑秃、牛皮癣、大疱性类天疱疮等；</li> <li>表现：皮肤瘙痒或皮损，多数比较轻微，对症处理的情况下不影响继续免疫治疗。</li> </ul> <ul> <li><strong>消化系统毒性</strong></li> <li>常见：腹泻（结肠炎）、肝炎；</li> <li>少见：严重结肠炎、胰腺炎等；</li> <li>表现：腹泻大多比较轻微；肝炎多为转氨酶升高，少数病人出现胆红素升高，可无合并症状；严重的结肠炎可合并发热、腹痛、水样便、黏液脓血便、虚脱、呕吐等表现；胰腺炎轻微者可仅血清脂肪酶、淀粉酶升高，严重者可出现腹痛、腰背部疼痛、发热、腹泻、休克等表现，可能威胁生命。</li> </ul> <ul> <li><strong>内分泌系统毒性</strong></li> <li>常见：甲减；</li> <li>少见：甲亢、垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全等；</li> <li>表现：轻度的甲减、甲亢，常无特殊不适，仅通过甲功检查发现甲状腺激素水平的异常，中重度的甲亢可能出现心慌、烦躁的表现，中重度的甲减可能出现淡漠、皮肤浮肿、乏力、便秘、嗜睡等。暴发型的甲亢、I 型糖尿病、垂体炎、肾上腺功能不全则一般起病急，并且潜在致命，症状表现明显，如出现多尿、口渴、体重下降、恶心、呕吐、呼气有烂苹果味、眩晕、昏厥、乏力、发热、头痛、视觉障碍等情况。</li> </ul> <ul> <li><strong>呼吸系统毒性</strong></li> <li>少见：间质性肺炎、肺结节等；</li> <li>表现：轻症者无不适，仅通过 CT 检查发现，中重度间质性肺炎可出现咳嗽、活动耐力下降、气促、呼吸困难。</li> </ul> <ul> <li><strong>骨骼肌肉毒性</strong></li> <li>少见：肌炎、关节炎；</li> <li>表现：肌肉疼痛、无力、关节肿胀、关节疼痛等。</li> </ul> <ul> <li><strong>神经系统毒性</strong></li> <li>少见：重症肌无力、多神经根炎、脑膜炎、脊髓炎、格林-巴利综合征、周围神经病变等；</li> <li>表现：感觉异常、运动受限、无力、呼吸困难、头痛、昏迷等。</li> </ul> <ul> <li><strong>心血管系统毒性</strong></li> <li>少见：心肌炎、心律失常、心包积液、急性冠脉综合征等；</li> <li>表现：轻症者无明显不适，中重度损害可出现胸闷、心慌、活动耐力下降、晕厥等表现。</li> </ul> <p><strong>8.其它少见毒性，如输注反应、血液毒性、肾损伤、眼毒性等。</strong></p> <p><strong>三、免疫相关副作用的监测</strong></p> <p>1.出现时间</p> <p>免疫治疗毒性出现的时间，总体有一定规律，对于 PD-1 单抗，最常见出现在免疫治疗开始后数周到 3 个月内，部分双抗引起的毒性发生高峰在使用 1-2 次治疗后。但是针对个人来说，任何时间都可能出现。本人曾在临床上见过 2 位病友使用 PD-1 单抗达 2 年后才分别出现 I 型糖尿病合并酮症酸中毒和间质性肺炎的情况。文献也有报道免疫治疗结束后出现新发毒性的罕见情况。所以，在整个治疗过程中，都需要进行适当地监测。早发现、早处理是影响免疫毒性转归的关键，部分毒性早期并无临床症状，仅能通过检验检查发现。因此，免疫治疗毒性的监测包括定期的检验检查项目和病友的自我监测。</p> <p>2.检验项目</p> <p>每次治疗前：血常规、生化常规（电解质、肝肾功能、磷酸肌酸等）、心电图；</p> <p>每 2-3 月：心肌酶谱和心肌损伤指标、心脏彩超、垂体-肾上腺轴激素、甲状腺功能、脂肪酶、淀粉酶等；</p> <p>每次 CT/MRI 疗效评价时：留意是否出现肺部炎症、胰腺肿大或渗出表现、垂体肿大或渗出表现等。</p> <p>其它：合并乙肝，治疗前、出现肝酶升高时均需检测乙肝病毒 DNA 拷贝数；</p> <p>此外，出现临床症状表现时，需加测相应指标。</p> <p>临床上部分医生习惯了化疗时代的检验检查项目，可能并未定期为病友开立以上每 2-3 月需复查的检查项目，可定期提醒医生开立，长期监测以保障治疗安全。有的副作用如出现症状再行检验检查确诊，可能导致严重后果，比如心肌炎，出现症状再确诊和治疗的情况下，死亡率可达 30-50%，而尽早通过心肌酶谱明确心肌炎的出现实现及时处理的情况下，则很少致死。</p> <p>3.自我监测</p> <p>主要指病友留意平时自身的不适症状、体征，如上述各种免疫相关副作用的表现。如果出现异常，一定及时与主管医生沟通。如果出现严重的不适，在与主管医生沟通的同时，需要尽快医院就诊，以及时处理部分急重症可能威胁生命的副反应。</p> <p><strong>四、免疫相关副作用的治疗</strong></p> <p>免疫治疗副作用的处理，有一些基本的规律和原则，包括对症治疗和抗炎治疗，大部分轻症者对症治疗即可，中重度毒性除了内分泌系统毒性外，可能需要用到激素抗炎处理，甚至用到一些免疫抑制剂、靶向免疫调节药。内分泌系统的毒性，免疫系统对内分泌腺体的破坏，多为不可逆的，因此激素并不能逆转毒性的发生，这种情况下如轻中度甲减常常不需要中断免疫治疗，行激素替代治疗即可。而有些可能威胁生命的内分泌系统毒性，如肾上腺危象、I 型糖尿病，经过对症治疗好转后行激素替代治疗，可重启免疫治疗。具体的毒性处理需要遵循主管医生的医嘱。有一些共性的问题需要提醒病友：</p> <p>1. 首先最重要的，是坚持定期监测，做到早发现早处理，实现副作用的最佳转归。</p> <p>2. 激素的使用：如果使用到激素冲击治疗，一般出院后会转口服激素，切忌突然停止激素的使用，这样可能会造成免疫毒性的反跳。在口服激素过程中需要逐渐减量，越到低剂量激素时减量幅度要越小。减量过程中，如果症状再次加重或出现，可能出现了毒性的反弹，需尽快联系主治医生。整个激素的使用过程一般 4 周以上，有时 6-8 周或者更长。激素的使用过程中，注意同时使用护胃药。</p> <p>3. 出现甲减、垂体炎、肾上腺功能不全、I 型糖尿病等内分泌系统的毒性，这种毒性是终身存在的，因此，激素替代治疗也是终身需要使用，不能自行停用。</p> <p>4. 出现严重的免疫治疗副作用（内分泌系统毒性除外），慎重再次使用免疫治疗。</p> <p>5. 免疫治疗毒性的处理过程中，可能会去到相应的专科，如心血管科、神经内科等，这些科室的医生对于免疫治疗不一定很了解，如果按常规疾病处理可能耽搁最佳处理时间，影响治疗效果。因此，一方面需要告知就诊医生自已的详细病史，包括正在进行免疫治疗，另一方面也要及时与肿瘤科主管医生沟通治疗建议。</p> <p><strong>五、特殊人群的风险评估及管理</strong></p> <p>1. 当前有活动性自身免疫性疾病，特别是正在使用免疫抑制剂的病友，禁用免疫治疗。</p> <p>2. 合并乙肝的病友，活动性肝炎期间不能开始免疫治疗，需要先抗乙肝病毒治疗控制肝炎。免疫治疗期间需坚持服用抗乙肝病毒药物，定期复测乙肝病毒 DNA。自行停用抗乙肝药可能导致乙肝病毒激活，出现暴发性肝炎。</p> <p>3. 器官移植病友使用免疫治疗会增加移植物排斥风险，需慎用。</p> <p>最后，有研究发现免疫相关副反应的出现与好的抗肿瘤疗效相关，所以，请各位病友不要因为副反应的出现而过于担心和惧怕。总体来说，免疫治疗的毒性远低于化疗，病友的主观感受上比化疗舒适很多，大部分病友可能在使用免疫治疗过程中无特殊不适出现。但是，部分免疫治疗的副作用可能突发、凶险，希望各位病友做好长期监测，保障治疗安全。最后，欢迎各位病友交流咨询。</p>

肝内胆管癌需要做基因检测吗？有什么靶向药？<p>肝内胆管癌是一种总体来说恶性程度比较高的肿瘤。治疗上，早期肝内胆管癌主要治疗手段为手术切除，术后根据情况可能辅助化疗、放疗，其它治疗包括肝移植、局部介入治疗。对于转移性肝内胆管癌，以及局部治疗失败的肝内胆管癌，目前一线标准治疗是吉西他滨为基础（联合顺铂、替吉奥或奥沙利铂）方案的化疗，其它一些化疗方案，比如 FOLFOX、FOLFIRI、紫杉类也可以在一线化疗失败后尝试，对于化疗失败的情况，靶向治疗在肝内胆管癌的治疗中有重要的地位，并且大部分需要结合基因检测的结果进行选择。因此，对于肝内胆管癌的治疗，早期肿瘤不需要做基因检测，晚期肿瘤是需要做基因检测以指导靶向药的选择的，具体如下：</p> <h4>1.FGFR2 融合： FGFR 抑制剂，如培米替尼等；</h4> <p>肝内胆管癌中 FGFR 融合基本发生在 FGFR2，注意是融合，不是突变或扩增。临床试验中发生突变或扩增或其它 FGFR 位点融合的情况下，目前的 FGFR 抑制剂无效。肝内胆管癌中 FGFR2 融合发生率约 13-17%，使用 FGFR 抑制剂有效率约 23%-36%。</p> <h4>2.IDH1 突变： IDH1 抑制剂，如艾伏尼布；</h4> <p>肝内胆管细胞癌 IDH1/2 突变率为 10%-23%，主要为 IDH1 突变。艾伏尼布临床研究显示有效率仅 2%，但疾病控制率 51%，中位无进展生存时间和总生存时间分别较安慰剂组延长 1.3 和 1.1 月。</p> <h4>3.BRAF-V600E 突变：曲美替尼+达拉非尼；</h4> <p>肝内胆管癌 BRAF-V600E 突变率为 3%，上述靶向药物组合的有效率可达约 50%。</p> <h4>4.NTRK 融合： NTRK 抑制剂，如拉罗替尼、恩曲替尼；</h4> <p>这是基于泛肿瘤研究的推荐。胆道系统肿瘤 NTRK 融合发生率约 0.75%，暂无 NTRK 抑制剂在单纯胆管癌中的有效率数据，但在泛肿瘤 NTRK 融合患者中有效率超过 70%。</p> <h4>5.MSI-H/dMMR/TMB-H： PD-1 单抗；</h4> <p>这也是基于泛肿瘤免疫治疗研究所作出的推荐，泛肿瘤中，针对 MSI-H/dMMR 晚期经治肿瘤，PD-1 单抗有效率约 40%，针对 TMB-HR 晚期经治肿瘤，PD-1 单抗有效率约 30%。胆管癌中 MSI-H/dMMR 发生率约 1.2%。</p> <h4>6.RET 融合： RET 抑制剂，如普雷西替尼；</h4> <p>RET 融合在肝内胆管癌中非常罕见。缺乏肝内胆管癌中 RET 抑制剂的大样本数据。基于普雷西替尼的 RET 融合泛肿瘤数据，有效率达 50%，其中胆管癌 2 例也有效。</p> <h4>7.HER2 扩增或过表达：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗</h4> <p>见于 5%的肝内胆管癌，而肝外肝管癌、胆囊癌、壶腹部肿瘤更多见（13-19%）。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在胆道肿瘤的有效率为 23%。</p> <p>如果因为没有标本或其它原因不打算进行基因检测，有什么靶向药可以考虑尝试？</p> <h4>1.仑伐替尼+PD-1 单抗；</h4> <p>有效率 10%，疾病控制率 21%。</p> <h4>2.瑞戈非尼；</h4> <p>有效率 9.1%-11%，疾病控制率 56%-64%。</p> <p>此外，肝内胆管癌中有 6.6%左右的 EBV 阳性胆管癌，这部分患者如果存在着淋巴上皮瘤样亚型，提示免疫治疗有效的可能。EBV 阳性判定方法为 EBERs 染色。</p> <p>请咨询主管医生进行基因检测及指导药物的使用。以上部分药物如 NTRK 抑制剂、FGFR 抑制剂等，价值昂贵或尚未在国内上市，各位病友如果测序发现符合用药的基因改变，强烈建议参加相应新药临床研究。可以参考我前面发表的一篇介绍参加新药临床研究的科普文章“标准治疗方案都已经耐药，想参加新药临床研究，应该怎么办？”。我科室长期开展多项靶向治疗、免疫治疗的新药临床研究，如 NTRK 抑制剂、RET 抑制剂、免疫治疗单药及联合治疗等，也即将开展一项 FGFR 抑制剂新药研究。欢迎各位病友咨询。</p>