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马俭飞

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2023-03-07

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2023-02-26

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2023-03-14

科普文章

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文章 2型糖尿病膀胱大鼠模型的制作及尿流动力学变化

【摘要】目的：探讨2型糖尿病膀胱大鼠模型的制作方法及其尿流动力学变化情况。方法：将40只雌性大鼠体（200-250g）分为二组：A组为对照组（22只），B组为实验组（18只）。实验组经高糖高脂喂养四周后腹腔内注射链脲佐菌素（STZ）（30mg/kg一次性腹腔注射）诱导建立大鼠2型糖尿病膀胱模型；对照组常规饲养4周后腹腔注射相同剂量枸橼酸缓冲液。两组均采用尾静脉测定大鼠血糖，每周1次，连续4周。12周时两组大鼠进行膀胱容量、膀胱压及漏尿点压测定，连续记录3次。结果：与对照组相比较，实验组血糖明显升高，STZ建模成功率100%；尿动力学结果显示实验组充盈期膀胱容量明显高于对照组，膀胱压和漏尿点明显低于对照组。结论：STZ用于建立糖尿病大鼠膀胱模型成功率高，其膀胱尿道功能发生显著改变。【关键词】糖尿病膀胱；链脲佐菌素（STZ）；2型糖尿病；尿流动力学 [Abstract] Purpose: To explore the modelling of diabetic cystopathy (DCP) and the changes of urodynamics in rats with DCP. Methods: 40 female rats (200-250 g) were divided into two groups: group A was the controlled group (22 rats) and group B (18 rats) was the experimental group. The model of DCP (experimental group) was established with the intraperitoneal injection of streptozotocin(STZ) after 4 weeks feeding of high-sugar high-fat. Group A was injected citrate buffer intraperitoneally(the same dose of STZ) after 4 weeks normal feeding. Both groups were tested the blood sugar through the tail vein, 1 time a week, four times altogether. Twelve weeks later, the bladder capacity, bladder pressure and leakage point pressure were tested with urodynamic instument. The results were tested 3 times. Results: The blood sugar of group B was higher obviously than group A. And the DCP set up with STZ was 100%. Comparing to group A, the filling bladder capacity was higher significantly, the bladder pressure and leakage point pressure were lower significantly in group B. Conclusion: The rate of DCP set up with STZ is high and the urethra and bladder function changes is significant in DCP rats. [Key words] diabetic cystopathy，DCP; Streptozotocin,STZ; Diabetes millitus 2; Urodynamic 糖尿病是严重威胁着人类健康的常见疾病，其发病率呈逐年上升的趋势，大约80%以上的糖尿病患者伴随有下尿路症状[1]，而糖尿病神经源性膀胱功能障碍是糖尿病常见并发症之一，约占糖尿病患者的40%-80%[2-3]，它是引起糖尿病患者膀胱功能障碍根本原因。从而导致了糖尿病病人排尿习惯改变。糖尿病膀胱功能障碍（Diabetic bladder dysfunction, DBD）又称糖尿病源性膀胱（Diabetic neurogenic bladder,DNB），简称糖尿病膀胱（diabetic cystopathy, DCP）。由于糖尿病膀胱往往在糖尿病发展到一定阶段出现才会出现，其早期症状无特异性表现，所以在临床工作中，容易与其他下尿路疾病相混淆，出现漏诊、延迟诊治、甚至误诊。其病理生理机制：早期，可能与膀胱逼尿肌兴奋性降低、自律性逐渐呈现先升高后降低趋势相关，最终导致了膀胱最大收缩力和平均收缩力降低、膀胱顺应性增加、残尿量增多、膀胱容量增大以及膀胱湿重增加[4]，从而引起排尿困难、小便次数增加、尿潴留、尿路感染等；后期，病情加重出现压力性尿失禁和慢性肾功能衰竭，严重影响患者的日常生活和工作[5]。本研究拟通过小剂量链脲佐菌素（30mg/kg）成功诱导出2型糖尿病膀胱大鼠模型，并使用尿动力学仪器检测大鼠糖尿病源性膀胱尿流动力学改变情况。 1. 材料和方法 1.1 实验动物和分组：实验动物—雌性SD大鼠40只，体重(200-250)g；40只大鼠随机分成实验组（A组，22只）和对照组（B组，18只）。 1.2 试剂和仪器：链脲佐菌素（STZ）, 枸橼酸缓冲液，水合氯醛，生理盐水，碘伏，常规手术器械，Laborie尿动力仪等。 1.3 建模方法： A组：用高糖高脂饲料喂养4周；B组：普通饲料喂养4周。把链脲佐菌素溶于新鲜配制的pH 4.4、浓度0.1 mol/L 枸橼酸缓冲液中。A组大鼠按链脲佐菌素30mg/kg一次性腹腔注射，同时饲以高糖高脂饲料，采用尾静脉测定大鼠血糖，每周1次，连续4周。B组注射相应剂量空白枸橼酸缓冲液，同时进行普通饲养，采用尾静脉测定大鼠血糖，每周1次，连续4周。对照组和实验组大鼠分开喂养，保证足够摄食和饮水，动物房每日灯光照射12 h，湿度40%～70%，温度20～25℃。 1.4 观察方法及指标（1）观察动物的摄食、饮水、尿量、精神状态、皮毛光泽度，在0、4、8 和12周分别记录两组动物的体质量变化及尾静脉空腹血糖情况。（2）饲养8周后检测两组动物的空腹血糖，≥16.7 mmol/L者为糖尿病诱导成功；血糖<16.7 mmol/L为诱导失败，在实验中摒弃。（3）尿动力学监测：12周时监测两组大鼠尿流动力学。各组大鼠以水合氯醛300 mg/kg腹腔注射麻醉，仰卧固定，碘伏消毒会阴部，以硬膜外导管经尿道插入膀胱，导管经三通管与尿动力仪及微量灌注泵相连，轻压腹部，排空膀胱尿液，用生理盐水以0.2mL/min 的速度灌注膀胱。硬膜外导管外端与尿动力仪压力感受器相连，进行膀胱容量、膀胱压(储尿期)、漏尿点压测定，连续记录3次。主要观察指标：①随机血糖；②膀胱容量；③膀胱压；④漏尿点压。DCP成功标准：8周后空腹血糖≥16.9 mol/L且尿流动力学检查为逼尿肌收缩功能减弱，膀胱压和漏尿点压降低，最大膀胱容量增大。 1.5 统计学方法采用SPSS 17.0 软件进行数据处理，所有结果以均数±标准差（x±s）表示，进行方差分析、t 检验以及χ2 检验，以P <0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一般情况及血糖对照组大鼠正常饮食，体质量增加，血糖无明显波动；实验组大鼠注射STZ 后2 d，开始出现烦渴多饮、多食、多尿的典型糖尿病症状，4 周时皮毛变得暗淡无光泽，6 周时精神萎靡、皮毛稀疏；8周时体质量明显减轻，尾静脉空腹血糖明显升高，均≥16.9 mol/L。两组血糖见表1。表1：两组大鼠空腹尾静脉血糖比较（mol/L，x±s，P＜0.05）组别 N 0周 4周 8周 12周对照组 18 5.51±0.65 - - 6.67±0.87 实验组 18 5.97±0.85 5.91 23.56 23.41±4.58 Comparison of fasting blood glucose in two groups of rats（mol/L，x±s，P＜0.05）, 2.2 尿流动力学结果与对照组比较，实验组大鼠最大膀胱容量增大，膀胱内压降低，漏尿点压降低。结果见表2 。表2：两组大鼠尿动力学指标比较（x±s，P＜0.05） Comparison of urodynamic parameters in two groups of rats（x±s，P＜0.05）组别 N 膀胱容量（ml）膀胱压（cmH2O）漏尿点压（cmH2O）对照组 6 2.23± 0.16 30.67 ± 3.20 59.17±14.34 实验组 12 4.51±0.32 24.5± 3.55 33.42±6.78 3. 讨论糖尿病是由于胰岛素分泌不足和（或）作用缺陷所引起的慢性非传染性疾病，我国约十分之一的人患此病，由于长期的高血糖引起眼睛、肾脏、心脏、血管、神经等多组织、多器官出现慢性进行性损害，导致功能受损、甚至功能衰竭。糖尿病常见的相关并发症如：眼底血管改变、大血管血管损害、神经损伤、糖尿病足等越来越受到更多患者和临床工作人员的关注与重视，在疾病初期就可能发现、预防、治疗和控制；而糖尿病性的膀胱病变（糖尿病源性膀胱），由于患者对此病缺乏认识或不予重视、临床上缺乏对该疾病客观检测手段，加之临床初期与下尿路疾病相似，不易鉴别，导致临床上容易漏诊、甚至误诊；上述因素导致我们在临床上要早期发现、并予预防、治疗就变得较为困难。尿流动力学仪检查是目前可以客观反映患者膀胱功能改变的一种辅助检查手段，随着医疗水平不断进步、提高，该项检查技术也越来越成熟，临床上对它认识也越来越全面、深入，这对于糖尿病膀胱患者更早期启动二级预防（早发现、早诊断、早治疗）就显得尤其重要。糖尿病动物模型的建立方法有多种，链脲佐菌素（STZ）诱导法是目前使用较多、成功率较高的方法[6-8]。链脲佐菌素（STZ）是一种胰腺β细胞毒剂，它可选择性作用于动物胰腺组织的β细胞，造成其不可逆性坏死，导致机体胰岛素绝对和（或）相对缺乏，从而诱导糖尿病[9]。1型糖尿病与 2型糖尿病动物模型建立与链脲佐菌素注射剂量相关：一次性大剂量腹腔注射STZ（＞60mg/kg），可直接引起胰岛组织β细胞广泛性坏死，导致机体胰岛素绝对分泌不足，模拟1型糖尿病模型；目前，我国糖尿病病人中以2型糖尿病为主，我们此次实验也是模拟2型糖尿病膀胱模型并探究其尿动力学改变情况，根据2型糖尿病建模相关实验研究，我们选择小剂量链脲佐菌素（30mg/kg）一次性腹腔注射，由于它只是破坏部分胰岛组织β细胞，影响胰岛素分泌量，造成胰岛素相对缺乏，同时喂予高脂高糖饲料喂养，机体长期高糖毒性降低了胰岛素敏感性，两者结合便诱导出病理、生理改变都接近于人类2型糖尿病的动物模型[10]。本次实验模拟2型糖尿病膀胱模型。实验中出现上述血糖低于我们参考血糖水平（＜16.7 mmol/L），我们再次按5mg/kg剂量追加STZ，2天后空腹血糖均升高达到糖尿病诊断标准，8 周后尾静脉空腹血糖明显升高均≥16.9 mol/L，顺利完成2型糖尿病建模且成模率较高。在建模过程中出现的大鼠在注射STZ后空腹静脉血糖升高（≥16.7 mmol/L）一段时间后恢复正常或接近正常，这种自发缓解的现象原因未明，可能与胰腺滤泡细胞增殖分化为胰腺β细胞有关[11]，也可能是由于胰岛组织本身具有强大代偿功能和修复功能，部分胰岛β细胞只发生轻微变性损伤，未形成不可逆性坏死，几周后胰腺组织β细胞修复，而部分正常胰腺β细胞经过一段时间代偿性使胰岛素分泌量增加，使血糖恢复到正常水平或接近正常水平。近年研究也表明：糖尿病膀胱感觉神经功能及靶器官损害发生较早，韩宾林[12]与王东文等[13]均提到约6周后就发生了糖尿病神经源性膀胱病变。但由于实验中不能通过仪器测量出膀胱感觉神经电位变化，只能通过其他客观数据来间接反映其损害，目前尿动力学检查是监测并反映膀胱功能改变最主要手段，在临床也是诊断糖尿病性膀胱病的重要依据与手段，它通过测定充盈期膀胱容量、膀胱压(储尿期)、漏尿点压变化，来早期判断糖尿病神经源性膀胱病。此次实验也是通过测定大鼠充盈期膀胱容量、膀胱内压、膀胱漏尿点压力等与对照组相比较，结果显示实验组膀胱容量增大、充盈期膀胱内压及膀胱漏尿点压力降低，排尿次数也明显增加，这与我们临床早期患者出现尿潴留、排尿次数增多、每次尿量增加症状相符合；随着病程发展、病情加重，晚期则表现为排尿困难、残余量增加、尿失禁等，这些表现都可能与支配膀胱神经和逼尿肌、括约肌等靶器官收缩功能障碍相关。早期糖尿病性膀胱病临床分3种类型[14.15]：①膀胱逼尿肌无力引起尿潴留。②膀胱括约肌失控引起尿失禁。③膀胱逼尿肌与括约肌不协调引起的排尿障碍。糖尿病膀胱患者膀胱逼尿肌兴奋性降低，自律性呈现逐渐降低的趋势，最大收缩力和平均收缩力降低，膀胱顺应性升高，残尿量增多、膀胱容量增大以及膀胱湿重增加[4]。许多糖尿病患者也因为膀胱功能障碍、排尿异常，往往导致其日常生活受限、苦恼难堪，生活质量下降[16-18]。实验中我们对两组大鼠进行尿流动力学监测，目前具体检测方法常用的有两种：一种是麻醉状态下经尿道膀胱置管膀胱测尿压；另一种是清醒状态下经耻骨联合上膀胱造瘘置管测尿压。前者较简单、快速、容易操作，后一种实验方法虽然更接近生理情况，因为其受外界干扰因素和操作难度增加影响[11]。所以我们采用的是腹腔麻醉下经尿道膀胱置管膀胱测尿压来监测大鼠模型尿动力学指标。监测指标有膀胱最大容量、充盈期膀胱压、漏尿点压力。实验结果显示：充盈期膀胱容量、膀胱内压、膀胱漏尿点压力在实验组与对照组不同，实验组膀胱容量增大、膀胱内压及膀胱漏尿点压力降低，经统计学分析，概率P值均＜0.05，二者差异有统计学意义。可认为发生糖尿病膀胱病变后充盈期膀胱容量发生了增加、膀胱压、漏尿点压降低。这与既往研究认为8周后糖尿病大鼠的膀胱即发生组织病理学上的改变[19]是一致的。 DCP和糖尿病心肌病都是糖尿病的常见并发症，同时膀胱和心脏都属于空腔脏器，又都具有收缩期和舒张期两个功能期相[20]，在流体力学及功能方面，二者可能存在相似性，因此膀胱排尿功能也有代偿期和失代偿期表现。早期，支配膀胱神经、逼尿肌、括约肌等靶器官代偿性重构以维持膀胱的排尿功能，表现为储尿量增加，使膀胱排尿期容量负荷增加，代偿性膀胱壁组织增生、肥大，逼尿肌收缩力增强，来维持膀胱正常排空功能，这与临床上出现不稳定膀胱、急迫性尿失禁等症状相吻合。随着病程进展，到失代偿期，膀胱重构组织直接阻碍其收缩与舒张功能，出现逼尿肌收缩力减弱、膀胱排空能力减退、残余尿量增大等。 4 结论小剂量（30mg/kg）链脲佐菌素（STZ）用于建立2型糖尿病大鼠膀胱模型成功率高，安全性好；糖尿病膀胱（DCP）模型，经统计学分析，概率P值均＜0.05，二者差异有统计学意义。可认为发生糖尿病膀胱病变后充盈期膀胱容量发生了增加、膀胱压、漏尿点压降低，大鼠膀胱排尿功能发生显著性改变。此糖尿病膀胱大鼠模型实验，可为今后进一步研究DCP发生发展机制，探索治疗方法提供研究平台。参考文献 [1]Daneshgari F,Liu G,Birder L,et al.Diabetic bladder dysfunction;Current translational knowledge[J],J Urol,2009,182(6 Suppl):S18-26. 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Diagn Pathol.2013, 15(8): 137-144. [7] Chaudhry ZZ, Morris DL, Moss DR, Sims EK, Chiong Y, Kono T, Evans-Molina C. Streptozotocin is equally diabetogenic whether administered to fed or fasted mice. Lab Anim, 2013, 47(4): 257-265. [8] 孙丽华, 崔海峰, 孙明杰, 冯淑怡，周艳华，彭杨中，于友华. 链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型探讨[J].中国实验动物学报,2012,12(6):15-19. [9] 孙泽禹,侯建全,温瑞改.早期糖尿病大鼠膀胱的动力学及病理组织学. 苏州大学学报(医学版), 2008, 28(3)：364-368. [10] 罗广承,何志华,罗建珍,徐益鸣.构建糖尿病膀胱病豚鼠模型及其尿动力学评价. 中国工程组织研究, 2014, 18（7）：1063-1067. [11] 陈朝江, 周兴, 孔桃红, 潘建刚, 郑煜, 刘杰, 曾格瓦. 链脲佐菌素复制大鼠糖尿病神经源性膀胱膀胱模型. 中国现代医学杂志, 2013, 23（32）：18-21. [12] 韩宾林,王东文,双卫兵. 2型糖尿病大鼠不同时期膀胱收缩力动态变化的实验研究.中国药物与临床 2013年5月第13卷第5期:549-551. [13] 王东文,双卫兵,吴博威.糖尿病膀胱尿动力学及逼尿肌功能改变的相关性研究[J].中华泌尿外科杂志,2006,27(5):314-317. [14] Bansal R, Agarwal MM, Modi M, Mansal AK, Singh SK. Urodynamic profile of diabetic patients with lower urinary tract symptoms: association of diabetic cystopathy with autonomic and peripheralneuropathy. Urology, 2011, 77(3):699-705 . [15] Li WJ, Oh SJ. Diabetic cystopathyisassociated with PARP/JNK/ mitochondrial apoptotic pathway-mediated bladder apoptosis. Neurourol Urodyn, 2010, 29(7):1332-1337. [16] Lin TL, Chen GD, Chen YC, Huang CN, Ng SC. Aging and recurrent urinary tract infections are associated with bladder dysfunction in type 2 diabetes. Taiwan J Obstet Gynecol, 2012, 51(3): 381- 386. [17] Gomez CS, Kanagarajah P, Gousse AE. Bladder dysfunction in patients with diabetes. Curr Urol Rep. 2011, 12(6):419-426. [18] Lee WC, Wu HP, Tai TY, Yu HJ, Chiang PH. Investigation of urodynamic characteristics and bladder sensory function in the early stages of diabetic bladder dysfunction in women with type 2 diabetes. J Urol, 2009, 181(1):198-203. [19] Gaudreau GA, Plourde V. Involvement of N-methyl-D-as-partate (NMDA) receptors in a rat model of visceral hypersensitivity[J]. Behav Brain Res, 2004, 150(1- 2):185- 189. [20] 高宏飞, 王东文. 2型糖尿病膀胱重构的受体机制研究. 中西医结合心脑血病杂志, 2013, 11(6): 716-718.

马俭飞

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