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邓贺然

主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺外科

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邓贺然医生介绍

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专业擅长

擅长乳腺癌保乳手术，即使是大肿瘤也可用穿支皮瓣保乳，保乳率国内领先。擅长切乳后的假体（硅胶）重建整形手术。精通乳腺微创手术（真空辅助旋切术），经验超2000台。

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苏逢锡团队主要成员，乳腺癌保乳手术顶尖团队，保乳率国内领先，达60%以上。

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问诊类型：图文咨询

2024-07-24

j***4

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问诊类型：图文咨询

2024-04-24

科普文章

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文章 HER-2阳性，意味着什么？该怎么治？

前不久，小叶被确诊了“左乳浸润性导管癌”。在做完左乳乳腺癌改良根治术后，她拿到了自己的免疫组化报告，报告上显示：HER2阳性。小叶不禁疑惑了： HER2是什么？ HER2阳性又意味着什么？ 01 HER2是一种受体蛋白 HER2是HER2基因表达的产物，是位于细胞上的一种具有酪氨酸激酶受体的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族。在这个家族中还有HER2的“兄弟姐妹们”：HER1、HER3、HER4。 HER2基因是人体中的一种癌基因，日常安守着自己的本分，会表达出少量的HER2，来维持正常细胞的功能：比如在人体的心肌细胞上，就含有少量的HER2，它能帮助心肌细胞维持功能、修复损伤。而一旦HER2基因失控，过度表达“自己”，就会生成大量的HER2。正常细胞上的HER2数量少，大家一个蛋白一个坑，离得也比较远，各自在坑里“兢兢业业”地活着。可肿瘤细胞上的HER2数量众多，大家挨得近，往来频繁，一不留神“勾肩搭背”，就变成了“同源二聚体”。与此同时，HER2还会“伙同”HER1、HER3、HER4，形成“异源二聚体”。大量的二聚体形成后，就会“全力”活化细胞内的PI3K/Akt、MAPK通路，以实现对肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡的调控，进而导致肿瘤细胞的“恶势力”不断扩张。加州大学洛杉矶分校医学院Slamon Dennis团队发表在《科学》上的一项研究表明：有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，而过多HER2的存在会导致细胞增殖的失控和肿瘤的发展。看到这里，有人可能会问：人体内的细胞那么小，细胞上的蛋白质就更小了，研究人员们是怎么“看”出细胞上的HER2过度表达了呢？单纯肉眼肯定是看不到的，此时就要借助各种各样的检测技术，才能“探明”乳腺癌患者体内HER2的表达情况。 02 两种检测HER2的方法检测HER2的表达水平有两种方法：一种是免疫组织化学法（IHC），检测的是HER2蛋白的表达水平，另一种则是原位杂交法（ISH），检测的是HER2基因的扩增水平，其中以荧光原位杂交（FISH）技术最为常见。一般来说，手术切除后的乳腺癌标本，先做IHC，然后再根据实际情况，对需要进一步精确检测结果的标本进行FISH检测。 ① 免疫组织化学法（IHC） IHC就是通过抗原和抗体结合的原理来检测细胞蛋白质等大分子物质的分布情况。在用IHC进行检测时，标本中HER2蛋白表达水平越高，其结合的HER2抗体会更多，那么标本切片显示的染色也就越深、越完整！这时，我们就可以根据标本染色后的情况，来判断标本中HER2蛋白的表达水平。根据切片IHC染色情况的不同，会出现4种不同的检测结果： IHC 0 无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。 IHC 1+ >10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。 IHC 2+ >10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的、完整细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。 IHC 3+ >10%的浸润癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色。 ◎当出现IHC 0或IHC 1+，免疫组化报告显示：HER2（阴性）； ◎当出现IHC 3+，免疫组化报告显示：HER2（阳性）； ◎而当出现IHC 2+的时候，则说明通过IHC无法明确HER2表达的情况，此时就需要“追根溯源”，从源头开始检测，看看HER2基因是否存在异常。我们都知道HER2是HER2基因表达的产物，细胞内的HER2基因越多，那么表达出来的HER2数量也会随着增加，而“基因扩增”是基因实现数量增加的手段。目前，我们主要通过荧光原位杂交（FISH）等原位杂交技术来检测细胞内HER2基因的扩增情况。 ② 荧光原位杂交（FISH）技术 FISH技术通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA靶序列杂交，在荧光显微镜下观察并分析细胞核内杂交于DNA靶序列的探针信号，来获得细胞核内染色体（或染色体片段）上基因状态的信息。 FISH的检测结果如下： HER2基因存在扩增满足下面其中一条，则可认为HER2基因存在扩增： ◎HER2/CEP17比值≥2.0且平均HER2拷贝数≥4.0信号/细胞； ◎HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数≥6.0信号/细胞。 HER2基因无扩增满足下面其中一条，则可认为HER2基因无扩增： ◎HER2/CEP17比值≥2.0且平均HER2拷贝数< 4.0信号/细胞； ◎HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数<4.0信号/细胞。 ◎当出现IHC 0或IHC 1+，免疫组化报告显示：HER2（阴性）； ◎当出现IHC 3+，免疫组化报告显示：HER2（阳性）； ◎而当出现IHC 2+的时候，则说明通过IHC无法明确HER2表达的情况，此时就需要“追根溯源”，从源头开始检测，看看HER2基因是否存在异常。在做完IHC/FISH检测后，若报告显示“HER2阳性”，此时就意味着：当前所患的乳腺癌属于HER2阳性乳腺癌的范畴，后续需要进行靶向药物治疗。 03 那么，HER2阳性乳腺癌严不严重呢？事实上，在靶向药物还没有出现时，HER2阳性乳腺癌，相比于HER2阴性乳腺癌，往往存在预后不佳，且更容易复发的情况。但如今，随着靶向药物的面世，早已实现了对HER2阳性乳腺癌的精准治疗，大大削弱了HER2阳性乳腺癌的危害性，有效提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存质量。所以大家无需过于担忧，HER2阳性乳腺癌并没有那么可怕！听从医生的意见，规范治疗才是重中之重！ 04 HER2阳性乳腺癌的治疗讲究因时制宜 HER2阳性乳腺癌的整个治疗，除了手术，还包括术前、术后这两个治疗阶段。在这两个阶段中，抗HER2阳性乳腺癌的治疗策略不尽相同。 ① 术前：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新辅助治疗与辅助治疗相比，“新”在治疗的时机和治疗理念上。即在术前就进行化疗、靶向治疗等辅助治疗，增加手术机会，提高疗效。在评估新辅助治疗疗效的时候，需要提到一个名词：病理完全缓解。病理完全缓解（pCR）指的是：病理科医生在手术切下来的乳腺癌病灶、腋窝淋巴结中找不到肿瘤细胞，换而言之，经过新辅助治疗，病灶中的肿瘤细胞基本上被消灭干净了！对进行了新辅助治疗的乳腺癌患者而言，pCR是最佳的结果！当前推荐的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案是：靶向治疗（H±P）联合化疗，化疗方案可以选择AC-TH（P）、TCH（P）、TCbH（P）等，双靶治疗联合化疗已被证实比单用曲妥珠单抗治疗拥有更高的pCR率。而关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，需要注意以下几点事项： 1. 术前新辅助治疗使用过靶向治疗的患者，术后仍需要继续使用靶向药物，总疗程为1年； 2. 术前新辅助治疗没有应用靶向药的患者，在术后仍建议使用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗治疗1年； 3. 在新辅助治疗后达到pCR的患者，需要继续完成为期1年的抗HER2治疗。这是因为：肿瘤细胞狡猾得很，虽然在病灶中没看到它们的身影，但不排除它们也有可能躲在其他的地方，此时不做进一步治疗的话，就会给肿瘤细胞 “可乘之机”，进而“卷土重来”，出现乳腺癌的复发。所以坚持治疗才是王道！ ② 术后：HER2阳性乳腺癌辅助治疗众所周知，在完成乳腺癌手术后，患者需要进行化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等，这些统称为乳腺癌的辅助治疗。这之中，靶向治疗是HER2阳性乳腺癌患者的“专属”治疗。在HER2阳性乳腺癌靶向治疗中，曲妥珠单抗是最受瞩目的“得力干将”，对HER2阳性的乳腺肿瘤有着强大的杀伤力。帕妥珠单抗问世后，联合曲妥珠单抗形成的双靶治疗，更如锋利又配合有度的“干将莫邪”，是抗Her-2的利器。临床研究表明：早期HER2阳性乳腺癌在手术后使用曲妥珠单抗进行辅助治疗，可明显降低复发率和死亡率。因此，对于那些存在着较大复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，往往需要使用曲妥珠单抗进行辅助治疗！《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》推荐的HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的适应症如下： 1.淋巴结阳性 2.淋巴结阴性 T1c及以上，T1b可推荐，T1a且伴有高危因素（如激素受体阴性、脉管侵犯阳性）。 3在具体的临床操作中，对T1a-T1b之间的患者，需要结合其年龄、心脏情况、肿瘤组织学分级等因素综合考虑。 T是乳腺癌TNM分期中的一个指标，用于评估肿瘤的大小。 T0：无原发肿瘤； T1：肿瘤最大径≤20mm T1mi：肿瘤最大径≤1mm（微小浸润性癌） T1a：1mm＜肿瘤最大径≤5mm T1b：5mm＜肿瘤最大径≤10mm T1c：10mm＜肿瘤最大径≤20mm T2：20mm＜肿瘤最大径≤50mm； T3：肿瘤最大径＞50mm； T4：肿瘤一旦直接侵犯到胸壁和（或）皮肤（形成溃疡或肉眼可见的肿块），不管肿瘤大小，均属于T4，仅有真皮浸润的不属于T4的范畴。很多人可能以为：HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，单用曲妥珠单抗治疗就足矣。但事实并非如此，在进行HER2阳性乳腺癌辅助治疗的时候，往往是化疗+靶向治疗！在这里，我们可以将HER2阳性乳腺癌的辅助治疗想象成一场战役。经过手术治疗后，敌方——肿瘤组织大受打击，肿瘤细胞被打得四散溃逃，躲在身体的角落中，等待有朝一日能卷土重来。虽然我们有靶向药物这一精准武器，能一打一个准，但却不似化疗药物那般能实现“大清扫”。而如果我们将两种方法结合起来，在“大清扫”和“精准打击”的强大攻势下，最大程度地消灭体内潜藏的肿瘤细胞，那么患者就能获得最大的受益！当前，常用的抗HER2阳性乳腺癌的辅助治疗方案有以下几种： ① AC-T+抗HER2治疗蒽环类药物联合环磷酰胺序贯紫杉类药物：每3周1次，共4个周期。在蒽环类药物联合环磷酰胺治疗周期结束后，即进行紫杉醇（每周1次，总疗程为12次）或多西他赛（每3周1次，共4个周期）。在使用紫杉醇类药物的同时进行抗HER2治疗，靶向治疗持续1年。 ② TCb+抗HER2治疗多西他赛（75mg/m2）+卡铂（AUC为5-6）治疗6个周期（每21天为1个周期），同时进行抗HER2治疗。 ③ wPH 适用于：淋巴结阴性、肿瘤体积较小的早期乳腺癌患者。每周进行1次紫杉醇（80mg/m2），整个疗程为1年（共12次），同时进行1年的曲妥珠单抗治疗。 ④ TCH（P）多西他赛联合环磷酰胺4个疗程+曲妥珠单抗1年。 ⑤ T-DM1 对于新辅助治疗后没有达到pCR的患者，术后辅助治疗还可以选择T-DM1进行。但目前没有证据表明其效果优于双靶治疗，因此T-DM1与化疗联合双靶治疗都是术后辅助治疗的可选方案。从上面这几个方案我们可以看出：曲妥珠单抗的用药周期基本上都是1年。看到这里，估计有人会忍不住问：一年的时间那么长，半年可不可以？曲妥珠单抗吃久一点，疗效会不会更好呢？并不会研究表明：延长曲妥珠单抗的用药周期到2年，其疗效与用药1年相比，并没有明显的提高。而缩短用药周期到6/9个月，效果都达不到一年的疗效。因此当前推荐的曲妥珠单抗的用药周期还是1年！也就是说，药不是用得越久越好，点到为止即可！ “点到为止”除了与疗效有关以外，还与曲妥珠单抗的不良反应有关。在上一篇文章中，我们介绍了曲妥珠单抗存在一定的心脏毒性，虽可逆，但在不影响疗效的情况下，还是不建议长时间使用。更何况，曲妥珠单抗联合化疗药物可能会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭！所以，药还是要规范使用！在完成术后辅助治疗后，大多数乳腺癌患者能走上康复之路，逐渐恢复健康，但其中有一小部分患者会出现复发的情况，成为HER2阳性复发转移乳腺癌。对此，我们首选以抗HER2为基础的治疗。指南推荐首选曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗+紫杉类药物作为HER2阳性复发转移乳腺癌的一线治疗方案。在靶向药物出现以前，一旦确诊了HER2阳性乳腺癌，其复发转移的可能性，较阴性患者高出5倍以上，对于患者而言，无异于是天塌般的坏消息。而最近这几十年，随着研究的深入及制药技术的发展，抗HER2阳性乳腺癌的药物不断面世，使得HER2阳性乳腺癌患者获得了更多的生存机会，新辅助治疗的患者，术后DFS/OS甚至可以接近100%！酪氨酸激酶抑制剂的出现，也为复发转移患者带来了更多生的希望。我们相信：在未来，还会有更多更好的药物面世，助力人们战胜乳腺癌！（乳腺肿瘤苏逢锡团队供稿）

邓贺然

主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院

文章一文读懂三阴性乳腺癌

在乳腺癌的大家族里，有一位“乳癌之王”，也就是我们常常说的「三阴性乳腺癌」。什么是三阴性乳腺癌？三阴性乳腺癌常见吗？它有何特点？治疗方案是怎样的？其患者该如何降低复发风险？今天小编就带你详细了解一下「三阴性乳腺癌」。 01 什么是三阴性乳腺癌？ ▲ CACA-CBCS （ 2024 年版） 02 三阴性乳腺癌常见吗？据美国癌症协会统计，每年约有26万名女性被诊断患有乳腺癌。其中三阴乳腺癌的发病率较高，约占全部乳腺癌患者的15%~20%左右。三阴性乳腺癌的发病年龄偏早，高发于40岁以下的女性。据文献数据显示，40岁以下女性患三阴性乳腺癌的风险是50岁以上女性的2倍。此外，乳腺癌易感基因(BRCA)突变也被认为是三阴性乳腺癌的危险因素之一，有研究表明，约20%的三阴性乳腺癌患者有BRCA突变，尤其是BRCA1突变。 03 三阴性乳腺癌的特点癌细胞侵袭性高，容易转移。一方面三阴乳腺癌是所有乳腺癌中最恶性的一种，肿瘤组织生长快，就是特别容易通过血液或淋巴转移到身体的其他组织，主要表现为内脏转移（肺转移和肝转移）和脑转移。治疗手段有限。与其他亚型不同的是，医生在对付其他乳腺癌类型时，可以用到手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗……但对于三阴性乳腺癌来说，由于它的ER和PR为阴性，因此不能进行内分泌治疗；且由于HER2为阴性，同样不能进行抗HER2靶向治疗。目前的治疗手段主要依靠手术和化疗，使得一些患者的治疗陷入困局。 04 三阴性乳腺癌的治疗方案目前临床工作中，三阴性乳腺癌患者有部分是在完成新辅助化疗疗程后（6-8次），再进行手术切除肿瘤，这样可以有效地帮助三阴性乳腺癌患者缩小肿瘤，杀灭看不见的转移细胞，提高整体治疗效果；同时也能获得保留乳房和保腋窝的机会，减少手术创伤。（注：新辅助化疗指在手术前接受的化疗或治疗，辅助化疗是指手术后的全部治疗。）乳腺癌患者完成新辅助化疗及手术后，医生会评估手术病理标本中残留的癌细胞比例，进而制定术后治疗方案，以减少复发转移率。如果病理完全缓解即pCR的患者，预示着长期生存较好，原则上不需要强化辅助治疗；如果未达到pCR的患者，术后通常需要进行强化治疗。 05 三阴性乳腺癌化疗用什么药物？新辅助化疗最常用的是含有蒽环类和紫杉类药物，特别是紫杉类对三阴性乳腺癌效果显著，但是具体方案还是要听从专业医生的意见。对于年轻、有乳腺癌家族史，尤其是有BRCA基因突变的三阴性乳腺癌，可以考虑紫杉类和铂类药物合用。（注： ①紫杉类药物，如多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇等； ②蒽环类药物，如表柔比星、吡柔比星、多柔比星等； ③铂类药物，如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂等。）近年来也有不不少新药相继获批，例如免疫调控点抑制剂PD-1，PD-L1单抗。有研究显示，PD-1抑制剂针对难治和易复发的三阴性乳腺癌，在临床试验中有效率是15%-20%；三阴性乳腺癌患者在新辅助治疗中，加用PD-L1抑制剂可提高患者的pCR率。 06 三阴性乳腺癌如何降低复发风险？对于三阴性乳腺癌新辅助治疗后未达到pCR的患者，需要通过术后辅助治疗以降低复发转移率，一般会用到经典化疗药物——卡培他滨。医生会根据患者的情况，选择6-8个疗程的标准剂量方案，或者选择1年的小剂量节拍化疗方案。对于有BRCA基因突变的患者，根据最新的研究结果，使用靶向药PARP抑制剂——奥拉帕利术后强化治疗1年，可以明显降低患者的复发转移风险。除了上述的术后强化辅助治疗外，三阴性乳腺癌患者更要定期复查，复查内容和频次如下：此外，要保持好心情。研究证实，如果长期处于担心、焦虑等消极情绪中，会对乳腺癌的预后产生不良影响，增加死亡风险。因此，当出现消极情绪时，可以尝试通过深呼吸、听音乐、跟亲友倾诉等方式缓解。如果自己没办法调节，甚至因此出现失眠等症状时，建议及时咨询心理医生进行干预。三阴性乳腺癌虽然比其他类型的乳腺癌要相对凶险一些，但并不是确诊了就没有任何希望。确诊三阴性乳腺癌后，患者一定要积极地配合医生完成各项治疗，保持良好的心态，以达到最好的治疗效果。工作者作者 | 林允夏子审核 | 尤秋婷医生、陈怡医生苏逢锡教授团队苏逢锡专科门诊部图源丨千图网

邓贺然

主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院

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穿刺报告显示早期肿瘤，有食欲不振、体重下降等症状，担心病情扩散。患者女性79岁

就诊科室：乳腺外科

总交流次数：14

医生建议：早期肿瘤需进一步检查，药物治疗可能有效。注意饮食，保持良好生活习惯。适当锻炼，避免过度劳累。保持良好作息，必要时寻求心理支持。中医治疗需在专业指导下进行。

邓贺然

主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院

乳腺肿瘤，需穿刺判断，担心切除及存活率患者女性79岁

就诊科室：乳腺外科

总交流次数：18

医生建议：乳腺肿瘤需进一步检查，穿刺判断肿瘤性质。如有切除需求，可考虑保乳手术。目前腋窝淋巴结转移可能性不大，为早期乳腺癌。建议保持良好的生活习惯，定期复查。

邓贺然

主治医师

中山大学孙逸仙纪念医院

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