简称：
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全球范围内，估计2015年慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染率为3.5%（人数达到2.57亿）。在亚洲，乙肝患病率存在地区间的异质性，大多数地区的HBV感染率为中度至高度，亚洲地区不仅乙肝患病率高，乙肝死亡率也较高。
在亚洲地区进行的研究显示，HBV感染是导致肝硬化的主要原因。Ashtari等研究者对2014年以前发表的亚洲肝细胞癌（HCC）研究进行了系统综述，发现全球70%以上的肝癌新发病例是在亚洲诊断的， 慢性乙肝是HCC的主要原因。最近发表的另一项研究也指出，全球肝癌病例中可归因于HBV感染的病例，大部分在亚洲。
亚洲慢性乙肝患病率高的一些可能原因包括：（1）母婴传播率高；（2）高病毒载量孕妇的抗病毒治疗率低；（3）出生时疫苗接种率低。亚洲人群的数据显示，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和乙肝e抗原（HBeAg）阳性母亲的乙肝母婴传播风险为70-100%，而在HBsAg阳性和HBeAg阴性的母亲中为5-30% 。
慢性乙肝的治疗推荐
目前，有两种主要策略用于慢性HBV感染的治疗。 聚乙二醇干扰素α（PegIFNa）和核苷酸类似物（NAs）。疗效的高差异性和不利的安全性特征限制了PegIFNa的使用，NAs可能是相对PegIFNa的更优选择，以实现安全、持续和有效的抗病毒。
在NAs中，拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（TBV）代表了一类低耐药屏障的药物； 恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是一类高耐药屏障的药物。
欧洲肝脏研究协会（EASL）2017年指南推荐 ETV、TDF或TAF作为所有成人慢性乙肝患者首选的一线单药治疗方案。EASL还推荐了以治疗建议：
1. 所有慢性HBV感染者（HBeAg阳性或阴性；HBV DNA > 2000 IU/ml，ALT>正常上限水平和/或至少中度肝脏坏死或纤维化）都应开始使用抗病毒药物治疗。
2. 所有代偿期或失代偿期的肝硬化患者都应开始治疗，无论ALT或HBV DNA水平如何；失代偿期肝硬化患者应使用高耐药屏障的NAs治疗。
3. HBV DNA >20000 IU/ml和ALT > 2倍正常上限的患者，应开始接受HBV抗病毒治疗，无论纤维化程度如何。
4. HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，若ALT持续正常但HBV DNA水平较高，如果年龄超过30岁或可以进行治疗，无论肝脏组织学病变的严重程度如何。
5. HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者，有HCC或肝硬化家族史和肝外表现，即使不符合典型的治疗指征，也可以进行治疗。
6. 与HBV相关的肝病患者，以及正在等待肝移植的患者，应使用NA治疗。
7. 建议联合使用HBIG和强效NA来预防肝移植后的乙肝复发；复发风险低的患者可停止使用HBIG，但应持续使用NA进行预防。
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的疗效
RCT研究
在一项研究中，426名HBeAg阴性的慢性乙肝患者被随机分配到TAF（n = 285）或TDF组（n = 141）；另一项研究将873名HBeAg阳性的慢性乙肝患者随机分配到TAF（n = 581）或TDF组（n = 292）。两项研究96周时的汇总分析包括866名服用TAF的患者和432名服用TDF的患者。约1118名患者被纳入双盲扩展阶段的分析，两项研究的双盲扩展阶段中 78%是亚洲人。
在HBeAg阴性或阳性的慢性HBV感染者中， TAF在48、96和144周时均不劣于TDF。预设的亚组分析显示，在这两项研究中，亚洲人和非亚洲人在48周和96周达到主要终点的患者比例没有显著差异。两项研究均显示，在第48、96和144周，TAF和TDF组在HBeAg或HBsAg血清转换方面没有明显差异。
真实世界数据
评估TAF在亚洲人群真实世界中的疗效和安全性的研究很有限。Kaneko等人最近的一项研究比较了TAF（n = 67）与TDF（n = 117）的疗效和安全性，并调查了从TDF转换到TAF治疗的有效性（n = 36）。在治疗的第48周，TAF组相比TDF组，ALT恢复正常的患者比例更高。两组在第48周时HBV DNA和HBsAg的下降程度相当。
最近对42项随机对照试验的系统综述和荟萃分析显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者群体中，TAF和TDF是所评估的药物中病毒学反应最好的药物， 在促使ALT恢复正常的疗效方面，TAF是最好的药物。
从TDF换为TAF的策略
以上两项RCT研究的开放标签扩展阶段的一年结果显示，病毒抑制效果可维持，TAF治疗144周后ALT的正常化程度明显更高。在TDF转为TAF治疗48周后（即TAF治疗第144周），ALT水平恢复正常的患者比例明显增加。
从TDF转为TAF的12周和24周初步结果显示，TAF治疗的患者的 骨骼和肾脏指标得到改善，这些结果一直持续到开放标签扩展阶段的一年后（即转换治疗48周后或TAF治疗144周后）。使用TAF治疗后，肾小管功能障碍相关标志物有所改善。在转换治疗48周后，骨质流失的所有生物标志物都有显著下降，髋部和脊柱骨密度也有改善。
对TDF双盲扩展组（n = 211）和TDF到TAF转换组（n = 180）在第144周的安全结果进行比较，发现转换组患者的骨骼和肾脏安全指标有明显改善，两组的eGFR中位数变化为-0.9 mL/min和+4.2 mL/min。
这两项研究中亚洲人比例较高，结果表明，在治疗亚洲乙肝患者时， TAF可能成为TDF的替代药物，具有更好的骨骼和肾脏安全性。最近另一项3期随机双盲多中心研究的结果进一步证实了这一点，共有490名接受TDF治疗≥48周的慢性HBV感染患者被随机分配接受TAF 25mg或TDF 300mg。
在接受TAF治疗的243名患者中，80%是亚洲人，在接受TDF治疗的245名患者中，84%是亚洲人。换药48周后，显示TAF的抗病毒疗效不逊于TDF（两组中96%患者的HBV DNA<20 IU/ml）。在接受TAF治疗的患者中，ALT恢复正常的患者数量更多。该研究认为，在慢性乙肝患者中，TAF具有相当的疗效和更好的安全性，可以成为TDF的替代药物。
参考文献：
J Gastroenterol. 2020; 55(9): 811–823.
京东健康互联网医院医学中心
作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
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开春后，不仅大人，小孩子似乎也容易陷入“伤春”的小情绪里拔不出来。有家长反应孩子最近好像没什么精神，不爱出去玩，话也变少了。这时父母就要格外注意儿童的春季情志问题。
中医认为，“百病皆生于气”，讲的就是情绪致病。《黄帝内经》有言：“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，忧伤肺，恐伤肾，”讲的就是情志对身体的影响。孩子情志失调，有可能贵引发各种疾病。孩子受到惊吓、紧张过度等，可能会引发肠绞痛。有些父母以为孩子假装肚子疼，斥责了孩子，殊不知孩子的症状还会因此加重。婴幼儿湿疹也可能跟孩子的情志失常有关。有些孩子因为得不到父母的亲近，注意力从外部世界转向自己的皮肤，从抓痒中缓解自己焦虑、紧张、恼怒的情绪。情志也是导致儿童哮喘病发作的原因之一，孩子往往会在恐惧、发怒、焦虑、哭泣等过度心理情绪下发病。春天尤其提防肝气不舒引起气郁。中医认为，肝主疏泄，而主疏泄的一个重要内容就是调畅人体的气机，即气的升降出入。如果肝的疏泄功能正常，则人体的气机调畅，气血运行通畅，人体机能正常。反之，肝失疏泄，则气机不畅，从而出现肝气郁结、情志不畅。《素问·六节脏像论》中说：“肝，通于春气”。所以春天必须注意疏肝，保持心情舒畅，保持开朗和积极乐观向上的心态。 -
乳房为宗经之所，肝经挟乳头上行；肝主疏泄，喜条达恶抑郁。情志所伤，致肝气郁结，气血不畅，乳房经络受阻，表现为乳房局部胀痛或游走性疼痛，常伴胸闷胁胀、急躁易怒、胃纳欠佳、入睡困难等。现代医学研究表明，乳房疼痛与精神心理疾病具有相关性。86%轻度乳房疼痛、52%严重疼痛患者可以通过语言解释、排除顾虑后得到缓解。
2.多次流产，在妊娠不同时期，由于体内激素水平渐进性改变，乳腺呈现“增生—成熟—分泌—复旧”的阶段式进程。而流产破坏了妊娠期正常激素水平变化过程，未能成熟分化的乳腺细胞可能出现复旧不全，反复、多次流产增加了乳腺增生发生的概率。
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在维持血压、纠正休克基础上，选择易透过血-脑脊液屏障的有效抗生素，然后根据细菌培养和药敏实验结果调整抗菌药物。在儿童与成人，三代头孢是治疗3 种常见的化脓性脑膜炎的首选药物。其中头孢曲松（头孢三嗪）、头孢噻肟，对青霉素严重过敏者，选择氯霉素较为合适。对于那些免疫功能受损、神经外科手术后、脑室引流或严重颅脑外伤引发的脑膜炎病例，由于葡萄球菌或革兰阴性杆菌，特别是铜绿假单胞菌，致病的可能性很大，应使用头孢他啶（头孢他定）和万古霉素。一般为10～14 天。对于儿童患者应加用地塞米松0.6mg/(kg?d)，连用3～5 天，可以减少听力受损及其他神经系统后遗症的发生率。对于伴有颅内高压，也应使用皮质类固醇激素。地塞米松10～20mg,/d，静脉滴注，连用3～5 天。对于颅内压增高者，应用20％甘露醇或速尿。出现痫性发作者应给予抗惊厥药物。 -
通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。
过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。
贝利木单抗的效果
BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。
结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。
狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：
是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？
以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。
达雷木单抗的疗效
另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。
在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。
患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。
但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。
为什么这两项研究很有价值？
《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。
参考文献：
1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128
2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155
3. Kidney International. 2021;99: 298–300
京东健康互联网医院医学中心
作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。
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现在肺结节发现的越来越多，有些肺结节是需要手术的。20年前我刚毕业，胸腔镜手术切除肺结节就已经有很多医院开展了，经过这么多年的发展，就更加的成熟。有些患者对于微创胸腔镜手术不是特别了解，在之前，我给大家也专门介绍过相关的话题。最近，有一位发现了肺结节的女士在线上问诊平台联系到我，想了解胸腔镜手术的问题，她问我微创手术是不是也得需要开刀？胸腔镜手术是需要开刀的，只不过和传统的开胸手术来比，它的切口非常的小，一般都在腋下，也就三、四厘米的样子。切口小，恢复就比较快，伤口疼痛就轻，比开胸手术的优势就比较大。有朋友问能不能不切口做肺结节手术呢？目前微创手术还达不到，没有口的话，切下来的肺结节也拿不出来呀。
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一、首先我们来了解一下，什么是颈动脉斑块：
动脉斑块的形成是一个复杂漫长的过程：血液长年在血管里流动，血液里的部分脂质成分缓慢地沉积在血管壁上，使管腔变细，就好像我们的水壶一样，里面沉积了大量的水垢，倒水就不方便了。血管也一样，那些逐渐沉积到血管壁上的“水垢”——就是我们说的“血管斑块”。
对于大多数人来说，斑块伴随着年龄增长而逐渐加重，这个很正常。
二、颈动脉斑块的危害
如果有三高的患者，或者生活方式及饮食习惯上不注意，就算年纪轻轻，斑块依然会加速生长的，让血管壁变硬、变厚（动脉硬化），血管越来越狭窄，甚至堵死闭塞！
颈动脉作为大脑供血的主要血管之一，负责将营养和氧气输送给大脑的主干动脉。
大脑是一个对血供要求非常高的器官，而颈动脉又因为分岔，比较容易遭遇斑块造成狭窄或堵塞，导致大脑的血液供应减少。
不但会引起一过性脑缺血，甚至因为一些不稳定的斑块，经常会有一些碎屑脱落，在血流的冲击下，就可能会脱离血管，形成血栓，造成脑梗塞（即缺血性脑卒中，临床上遇到的中风，大约80%都是这种）。
三、我们要怎么办呢防胜于治！
筛查出颈动脉是否有易损斑块，斑块是否造成颈动脉狭窄，并采用干预性治疗，正是提前预防脑中风的关键！
专家特别建议：
超过40岁，有高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、长期吸烟喝酒、有心血管疾病家族史、不稳定心绞痛的人，特别容易长斑块，尽快去医院做个简单的超声检查（血管超声、颈动脉超声）或者冠状动脉造影检查，防患于未然。
一旦发现有颈动脉斑块，最初2年内每半年复查一次，观察斑块有没有增大、是不是稳定，如果斑块2年内保持不变，可改为1年复查一次。
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在接受肠内营养治疗期间，患者应按时按量输注肠内营养液，遵循医嘱，不得随意更改用量或停用。同时，保持管路清洁和稳固，避免感染和管路脱出。规律作息和充足休息，适度的锻炼，有助于提高免疫力和营养吸收能力。
定期与医生和医护人员沟通，及时报告症状和变化，密切配合治疗，定期复查和监测，确保治疗效果最优。此外，注意个人卫生，避免感染，保持环境清洁，避免交叉感染。
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